| 目 次 |
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| 【第１部】 GMPガイドラインをふまえた洗浄とは |
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| 第１章 | GMPにおける洗浄バリデーション関係規定 |
| １ | 医薬品GMP |
| ２ | GMPにおけるバリデーション |
| ３ | 洗浄バリデーションの実施 |
| ４ | バリデーションに係る主要な文書 |
| ５ | バリデーションの実施時期 |
| ６ | 構造設備の基準における洗浄関係規定 |
| ７ | その他、洗浄バリデーションに関係する通知等 |
| 7.1 | GMP／QMS事例集 |
| 7.2 | 原薬GMPのガイドライン |
| 7.3 | 医薬品・医薬部外品（製剤）GMP指針 |
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| 第２章 | 洗浄バリデーションの日米欧の規制とガイドライン |
| １節 | 日本の規制とガイドライン／３極の相違 |
| １ | ＧＭＰ省令 |
| 1.1 | 構造設備 |
| 1.2 | 製造管理 |
| 1.3 | バリデーション基準 |
| 1.3.1 | 予測的バリデーション |
| 1.3.2 | 再バリデーション |
| 1.3.3 | 洗浄バリデーション実施計画書 |
| ２ | 薬局等構造設備規則 |
| ３ | 原薬ＧＭＰガイドライン |
| ４ | 無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針 |
| 4.1 | 無菌医薬品に係る製品の作業所の清浄化及び消毒 |
| 4.1.1 | 消毒剤及び洗浄剤 |
| 4.1.2 | 消毒手順のバリデーション |
| 4.1.3 | 清浄化及び消毒の実効性の監視測定 |
| 4.2 | 製造設備及びユーティリティの適格性評価 |
| 4.2.1 | 一般要件 |
| 4.2.2 | 維持管理 |
| 4.3 | 無菌製造設備の定置清浄化（ＣＩＰ） |
| 4.3.1 | ＣＩＰ対応の設計要点 |
| 4.3.2 | 洗浄剤の選定 |
| 4.3.3 | ＣＩＰ工程パラメータ |
| 4.3.4 | 日常管理 |
| ５ | 洗浄バリデーションに関するQ&A |
| 5.1 | 洗浄バリデーション |
| 5.2 | 洗浄バリデーション |
| 5.3 | 洗浄バリデーションの回数 |
| 5.4 | 指標成分 |
| 5.5 | 自動洗浄システムの洗浄バリデーション |
| 5.6 | 残留物の分析法 |
| 5.7 | 既許可品目の洗浄バリデーション |
| 5.8 | 洗剤成分の残留限度 |
| 5.9 | 内用液剤製造工程 |
| 5.10 | 採取法 |
| 5.11 | 微量で過敏症反応を示す製品等 |
| 5.12 | 設備の共用 |
| ６ | 洗浄における日米欧３極GMPの比較について |
| 6.1 | GMP省令の規定 |
| 6.2 | EU GMPの規定 |
| ２節 | 洗浄バリデーションの欧米の規制とガイドライン |
| １ | 欧州の規制とガイドライン |
| 1.1 | 欧州のGMP （本文）（文献 2） |
| 1.2 | 欧州のGMP （付属書）（文献 3） |
| 1.3 | 欧州のGMP （原薬）（文献 4） |
| ２ | 米国の規制とガイドライン |
| 2.1 | 米国のGMP（文献 5、6、7） |
| 2.2 | 米国のガイドライン（文献 8） |
| 2.3 | cGMPノート・cGMPに関するQ&A（文献 9, 10） |
| ３ | その他の規制とガイドライン |
| 3.1 | PIC/Sのガイドライン |
| 3.2 | WHOのガイドライン |
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| 第３章 | 各当局からの視点 |
| １ | ＦＤＡの視点 |
| 1.1 | 洗浄バリデーションに係るFDAの基本的な考え方 |
| 1.1.1 | 洗浄バリデーションプログラムのFDA査察 |
| 1.1.2 | 洗浄バリデーションにおけるＦＤＡの期待事項７） |
| 1.1.3 | ＦＤＡ査察官の調査方法 |
| 1.1.4 | 洗浄後の保管許容限度時間８） |
| 1.1.5 | 洗浄後の清浄度と残留物検出能力 |
| 1.1.6 | 残留不純物の管理 |
| 1.1.7 | 不純物許容限度＜ヒト用医薬品ｃGMPノート＞ |
| 1.1.8 | 残留物の測定＜ヒト用医薬品ｃGMPノート＞ |
| 1.1.9 | 不純物に関するFDA査察指摘事例 |
| ２ | ＥＵの視点 |
| 2.1 | 洗浄工程の評価のポイント |
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| 【第２部】 洗浄バリデーション |
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| 第１章 | 洗浄バリデーションの実施と留意点 |
| １ | 洗浄バリデーションの実施方法／医薬品と治験薬の比較 |
| ２ | 洗浄バリデーションの実施計画書及び結果報告書の作成 |
| ３ | 実施における留意点 |
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| 第２章 | 許容基準の設定と科学的設定根拠 |
| １ | 設備器具／専用設備と共用設備 |
| ２ | 残留許容基準の設定及びその科学的根拠 |
| 2.1 | NOEL（no-effect level、最大無作用量）からの許容基準による設定方法と計算例 |
| 2.2 | 0.1%基準による設定方法と計算例 |
| 2.3 | 10ppm基準による設定方法と計算例 |
| 2.4 | 目視基準による設定方法と計算例 |
| ３ | 試験結果の評価／設備器具の表面積とサンプリング法 |
| 3.1 | 設備器具（装置、機器及び部品）の表面積（接触面積） |
| 3.2 | スワブ法 |
| 3.3 | リンス法 |
| 3.4 | 目視法 |
| 3.5 | プラセボ法 |
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| 第３章 | 製品切り替え時の洗浄方法の設定と科学的設定根拠 |
| １ | CIP、COP、SIPなどの条件設定 |
| 1.1 | 洗浄の実施 |
| 1.2 | CIP高圧水洗浄システム |
| 1.3 | 簡易型自動洗浄システム |
| 1.4 | CIPの洗浄バリデーション |
| 1.5 | 手洗浄 |
| ２ | 洗浄マニュアルの作成 |
| ３ | 社員教育マニュアルの作成 |
| ４ | 難洗浄部位の洗浄 |
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| 第４章 | サンプリング方法の設定と科学的設定根拠 |
| １節 | サンプリング方法の設定と科学的設定根拠と留意点 |
| １ | サンプリング方法 |
| 1.1 | 日米欧のサンプリングに関するレギュレーション |
| 1.2 | スワブの手法 |
| 1.3 | スワブ材とスワブ溶媒 |
| 1.4 | サンプリングポイント |
| 1.5 | リンスの手法 |
| 1.6 | 目視法による許容基準の設定とSpiking study |
| 1.7 | 回収率・抽出率の求め方と実験方法 |
| 1.8 | 装置の材質について |
| 1.9 | 回収率試験の実際 |
| 1.10 | 用語解説 |
| ２節 | 分析機器と分析方法 |
| １ | 高速液体クロマトグラフ法(HPLC法) |
| 1.1 | HPLC法の原理 |
| 1.2 | HPLC法と洗浄バリデーション |
| 1.3 | 洗浄バリデーションのための自動化 |
| 1.4 | HPLC法とデータ解析 |
| ２ | 全有機体炭素法(TOC法) |
| 2.1 | TOC法の測定原理 |
| 2.2 | TOC法と洗浄バリデーション |
| 2.3 | サンプリング法とTOC法による洗浄バリデーション |
| 2.3.1 | リンスサンプリング－TOC測定法 |
| 2.3.2 | スワブサンプリング－水抽出－TOC測定法 |
| 2.3.3 | スワブサンプリング－直接燃焼炭素測定法 |
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| 第５章 | 治験薬の洗浄ベリフィケーション |
| １ | 治験薬の残留許容限度 |
| 1.1 | 毒性を考慮した設定 |
| 1.2 | アレルギー性を考慮した設定 |
| 1.3 | 原薬の残留限度値設定 |
| 1.3.1 | 原薬中の不純物混入の限度を0.1%とする場合 |
| 1.3.2 | 投与経路 |
| 1.3.3 | 工程の段階的管理 |
| 1.3.4 | 類縁物質 |
| 1.4 | 次製品を考慮した設定 |
| 1.5 | 純度の局方要件 |
| 1.6 | 目視判定基準 |
| ２ | 残留許容値の算出方法 |
| 2.1 | 投与量に基づく基準 |
| 2.2 | １０ｐｐｍ基準 |
| 2.3 | ＮＯＥＬ（最大無作用量）から設定 |
| ３ | 洗浄対象物質 |
| ４ | 洗浄方法 |
| 4.1 | 実験室スケールでの検討 |
| 4.2 | 洗浄方法設定時に留意する点 |
| 4.3 | 洗浄システムの能力からの許容限度設定 |
| ５ | 設備の共用 |
| ６ | サンプリング |
| 6.1 | サンプリング方法 |
| 6.2 | サンプリング場所 |
| ７ | 分析方法 |
| 7.1 | 分析方法の開発 |
| 7.2 | 分析方法 |
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| 第６章 | 封じ込めについて |
| １ | 発生源の検討 |
| 1.1 | ハザード物質の特定 |
| 1.2 | 必然性の把握 |
| 1.3 | 発現ポイント |
| 1.4 | 発塵量 |
| ２ | 許容値 |
| 2.1 | 労働衛生安全の観点から |
| 2.2 | コンタミネーション防止の観点から |
| ３ | 安全性の確認 |
| 3.1 | 想定吸収量 |
| 3.2 | 発塵量の把握 |
| ４ | バリア技術 |
| 4.1 | 多様なバリア技術 |
| 4.2 | バリアの周辺技術 |
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| 【第３部】 汚れ・機器別の具体的洗浄方法 |
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| 第１章 | 洗浄剤選定と留意点 |
| １ | 洗浄に影響を及ぼす4つのファクター |
| 1.1 | 時間 |
| 1.2 | 温度 |
| 1.3 | 機械力 |
| 1.4 | 化学力 |
| ２ | 洗浄剤の成分 |
| 2.1 | 水 |
| 2.2 | 水酸化ナトリウム |
| 2.3 | キレート剤 |
| 2.4 | 界面活性剤 |
| 2.5 | 酸化剤 |
| 2.6 | 腐食防止剤 |
| 2.7 | 酵素 |
| 2.8 | 酸性物質 |
| ３ | 洗浄剤の選定 |
| ４ | 洗浄条件の決定 |
| ５ | 洗浄後の残渣確認 |
| 5.1 | 水酸化ナトリウム |
| 5.2 | 酸性物質 |
| 5.3 | 界面活性剤 |
| 5.4 | 酸化剤 |
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| 第２章 | 汚れ別の洗浄手法と留意点 |
| １ | 概論 |
| 1.1 | 手洗浄と自動洗浄 |
| 1.2 | 洗浄方法設定のポイント |
| ２ | 原薬製造設備の洗浄 |
| 2.1 | 原薬製造工程の特徴 |
| 2.2 | 実験室スケールでの検討 |
| 2.3 | 一般的洗浄手順 |
| 2.4 | 専用設備 |
| 2.5 | 洗浄剤 |
| 2.6 | 設備の材質 |
| 2.7 | 分解洗浄 |
| ３ | コンデンサー、受け器等 |
| ４ | 小物の洗浄 |
| ５ | マニュアル洗浄 |
| ６ | 使用前洗浄 |
| ７ | 製剤製造設備 |
| 7.1 | 固形製剤製造設備の洗浄 |
| 7.2 | 固形製剤製造設備の洗浄のポイント |
| 7.3 | 装置類の清掃洗浄 |
| 7.4 | 共用設備の要件 |
| 7.5 | 各洗浄箇所別の洗浄方法 |
| ８ | 注射剤製造設備の洗浄 |
| 8.1 | 洗浄対象範囲と洗浄対象物質 |
| 8.2 | 洗浄条件の確立 |
| 8.3 | 洗浄手順 |
| 8.4 | 分解洗浄 |
| 8.5 | 定置洗浄（ＣＩＰ） |
| ９ | 点眼剤製造設備の洗浄 |
| １０ | 軟膏剤・クリーム剤製造設備の洗浄 |
| 10.1 | 製造設備および機械設備 |
| 10.2 | 洗浄方法 |
| １１ | 経口液剤及び懸濁剤の製造設備の洗浄 |
| 11.1 | 構造設備及び機械設備 |
| 11.2 | 洗浄方法 |
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| 第３章 | 設備の洗浄手法と留意点 |
| １節 | 原薬 |
| １ | 洗浄に関する取り決め |
| ２ | 洗浄方法の種類と留意点 |
| 2.1 | 自動洗浄（CIP） |
| 2.2 | 半自動洗浄 |
| 2.3 | 手動洗浄 |
| 2.4 | 無菌原薬に使用する設備・装置・器具の洗浄・滅菌 |
| ３ | 洗浄操作（事例） |
| 3.1 | 洗浄操作方法 |
| 1) | 水洗浄(水に溶解性の高いマテリアルの洗浄、及び溶媒洗浄後の溶媒の除去) |
| 2) | 溶媒洗浄(溶解性の高い溶媒を選定する) |
| 3) | 擦り洗い(物理的洗浄) |
| 4) | 特殊処理 |
| 5) | 洗浄に適した設備・機器の材質、構造に関する留意点 |
| 3.2 | 洗浄作業手順書の作成と管理 |
| 1) | 設備・機器洗浄手順書への要件 |
| 2) | 設備・機器洗浄手順書記載事項 |
| 3) | 「グループ別」洗浄手順書記載事項
洗浄操作
①かけ洗い(シャワー洗浄)
②溜め洗い
③撹拌・還流洗浄
④擦り洗い(物理的洗浄)
洗浄後の確認及び後始末
①洗浄後の清浄度確認
②残留溶媒の確認
③分解設備の再組み立て
④使用道具類の洗浄・汚染防止 |
| 4) | 洗浄指図・記録書記載事項
洗浄指図
①洗浄の種類 (キャンペーン生産終了時〈品目切替え〉の洗浄、
長期生産停止時の洗浄、生産開始時の再洗浄)
②洗浄予定日
③洗浄設備名、洗浄操作名
④残留検査の要否、サンプリング個所・方法
⑤特記事項
洗浄記録
①記録
②作業異常（自動洗浄、半自動・手洗浄共通）
③残留検査・結果の確認 |
| ２節 | 製剤 |
| 【１】 | 粉砕機（乾式）の洗浄手法と留意点 |
| １ | アトマイザー（サニタリー仕様） |
| ２ | 洗浄性について |
| ３ | 用途及び分解方法 |
| 3.1 | 原料ホッパー |
| 3.1.1 | 用途 |
| 3.1.2 | 分解方法 |
| 3.2 | スクリューフィーダー（原料供給部） |
| 3.2.1 | 用途 |
| 3.2.2 | 分解方法 |
| 3.2.3 | 留意点１ |
| 3.3 | 前部カバー |
| 3.3.1 | 用途 |
| 3.3.2 | 分解方法 |
| 3.3.3 | 留意点1 |
| 3.4 | 一体型ハンマー |
| 3.4.1 | 用途 |
| 3.4.2 | 分解方法 |
| 3.4.3 | 留意点1 |
| 3.5 | ライニングプレート（固定波状リング） |
| 3.5.1 | 用途 |
| 3.5.2 | 分解方法 |
| 3.5.3 | 留意点１ |
| 3.6 | スクリーン |
| 3.6.1 | 用途 |
| 3.6.2 | 分解方法 |
| 3.6.3 | 留意点１ |
| 3.7 | ケーシング（粉砕室） |
| 3.7.1 | 用途 |
| 3.7.2 | 分解方法 |
| 3.7.3 | 留意点１ |
| 3.8 | 内部カバー |
| 3.8.1 | 用途 |
| 3.8.2 | 分解方法 |
| 3.9 | 内部ラビリンスカラー |
| 3.9.1 | 用途 |
| 3.9.2 | 分解方法 |
| 3.10 | 洗浄用治具 |
| 3.10.1 | 用途 |
| 3.10.2 | 使用方法 |
| 3.10.3 | 留意点１ |
| 3.11 | 洗浄用カバー |
| 3.11.1 | 用途 |
| 3.11.2 | 使用方法 |
| 3.11.3 | 留意点１ |
| 【２】 | 混合機の洗浄手法と留意点 |
| １ | ボーレコンテナミキサー |
| ２ | 混合のプロセス（ボーレコンテナミキサー型式：ＰＭ４００、ＰＭ１０００、ＰＭ２０００） |
| ３ | 混合のプロセス（ボーレコンテナミキサー型式：ＬＭ２０、ＰＭ１００） |
| ４ | 洗浄性について（ボーレコンテナミキサー型式：ＰＭ４００、ＰＭ１０００、ＰＭ２０００） |
| ５ | 洗浄性について（ボーレコンテナミキサー型式：ＬＭ２０、ＰＭ１００） |
| 【３】 | 造粒機（流動層）の洗浄手法と留意点 |
| １ | 洗浄手順 |
| 1.1 | 流動層装置におけるCIP |
| 1.2 | 本体の洗浄 |
| 1.3 | フィルターの洗浄 |
| 1.4 | その他の部品の洗浄 |
| ２ | 流動層装置の封じ込め対策 |
| ３ | Wシール構造4) |
| ４ | フィルターの洗浄 |
| 4.1 | バグフィルターとカートリッジフィルター5 ) |
| 4.2 | カートリッジフィルターの装置内洗浄 |
| 4.3 | カートリッジフィルター洗浄装置 |
| 【４】 | 造粒機（乾式造粒）の洗浄手法と留意点 |
| １ | FR型ローラーコンパクター |
| ２ | 洗浄製について |
| ３ | 用途及び分解方法 |
| 3.1 | 原料ホッパー部 |
| 3.1.1 | 用途 |
| 3.1.2 | 分解方法 |
| 3.2 | スクリューフィーダー部 |
| 3.2.1 | 用途 |
| 3.2.2 | 分解方法 |
| 3.3 | ロールユニット |
| 3.3.1 | 用途 |
| 3.3.2 | 分解方法 |
| 3.3.3 | 留意点1 |
| 3.3.4 | 留意点２ |
| 3.3.5 | 留意点３ |
| 3.3.6 | 留意点４ |
| 3.4 | スクレーパー及びフレークガイド |
| 3.5 | フレークブレーカー |
| 3.5.1 | 用途 |
| 3.5.2 | 分解方法 |
| 3.6 | ラフブレーカー |
| 3.6.1 | 用途 |
| 3.6.2 | 分解方法 |
| 3.7 | ロータリーファイングラニュレーター |
| 3.7.1 | 用途 |
| 3.7.2 | 分解方法 |
| 【５】 | 噴霧乾燥装置の洗浄方法と留意点 |
| １ | 噴霧乾燥装置の概要および特長 |
| ２ | 噴霧乾燥装置の洗浄方法 |
| 2.1 | 洗浄部位 |
| 2.2 | 洗浄方法 |
| 2.2.1 | 手洗浄 |
| 2.2.2 | CIP自動洗浄 |
| 2.2.2.1 | 基本設計の考え方 |
| 2.2.2.2 | 詳細設計 |
| 2.2.2.3 | CIP自動洗浄の実施例 |
| 【６】 | コーティング機の洗浄手法と留意点 |
| １ | コーティング機の洗浄方法 |
| 1.1 | コーティング機の構造 |
| 1.2 | 洗浄方法 |
| 1.3 | 洗浄の留意点 |
| ２ | コーティング機の洗浄性向上・汚染防止対策 |
| 2.1 | 溜め洗い機構 |
| 2.2 | 糖衣コーティング液の付着防止機構 |
| 2.2.1 | パイププレート |
| 2.2.2 | プラグプレート |
| 2.2.3 | コーティングパンの温度調節機構 |
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| ◆ＦＤＡが考えている電解研磨の定義 |
| １ | 定義１ 表面にクロムが濃縮した酸化膜を連続的に形成する。 |
| ２ | 定義２ 耐食性を増強する。(1) |
| ３ | 定義３ 滅菌の状況や洗浄性の向上をもたらす。 |
| 3.1 | 滅菌の状況 |
| 3.2 | 洗浄性の向上 |
| ４ | 定義４ 溶接部や母材の欠陥を露出させる事により品質管理を向上させる。 |
| ５ | 定義５ 機械研磨によって引き起こされた表面の緊張を除去する。 |
| ６ | 今後の電解研磨技術の活用と留意点 |
| 6.1 | ステンレス素材の問題 |
| 6.2 | 電解研磨前の下地処理法 |
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| ◆用語集 |
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