ドラッグデリバリーシステムの新展開
−究極の薬物治療をめざして−
Recent Deployment of Drug Delivery System − aiming at ultimate drug therapy
［コードNo.2004T417］

■監修／	永井恒司（(財)永井記念薬学国際交流財団 理事長；星薬科大学 前学長）
■体裁／	Ｂ５判・３７１頁
■発行／	２００４年　１０月　(株)シーエムシー出版
■定価／	６８,２５０円（税込価格）

★リポソームや高分子ミセルDDSなどの注目技術の詳細を掲載！ ★ナノテク，テーラーメード，プロテオームなどのDDSの新展開を網羅！ ★薬物の研究・開発を目指す技術者にとっての最新レポート！

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はじめに

過去に，日本薬剤学会設立前の日本薬学会製剤セミナー委員会が授賞した“製剤技術賞”の 盾には，薬学創始者ガレンの肖像の下に「有形無形の製剤技術の集積調和が医薬に生命を与え る」と銘記されていた。この言葉は，医薬がシステムであること，薬学・薬剤学がシステム学 であることを示す極めて適切な表現である。 　国際的に著名な建築家の安藤忠雄氏が，あるテレビ番組で，「私は建築のことがまだよく解っ ていない」と語っていたのが印象的であった。建物の有形部分や建築施工実践などの面ばかり ではなく，そこで生活し，利用し，観賞する人の心など，目に見えない面まで全て調和させて 建築があり，それを完璧に把握するのは生易しいことではないことを言っているのだと思う。 　薬学・薬剤学についても同じことが言えるのではあるまいか。われわれは，とかく創薬・創 剤・臨床的有用性発見など具体性のある事柄に目を向け，それが薬学や薬剤学であるかのごと き錯覚に陥る。本来，薬学・薬剤学は薬師如来の意志を具現するための学問であり，具体性の ある問題に加えて，形のない内面的な価値を適性に理解し，人間尊重とか，個の確立，多様性 の重視，地球意識の高揚といった事柄を基に，人間を本当に幸福にするシステムを構築するこ とが目標のはずである。 　薬物送達システム（drug delivery system,DDS）の科学・技術は，具体的に示せる実体や 固定した方法論を持ち合わせているわけではなく，いわばassemble technology である。 Assemble されるのは，物（材料）もあれば，有形・無形の技術から philosophy や ethics まで包含されることになる。従来の通常の新薬開発の概念となってきた新規化合物創製型（創 薬）に対し，DDSは新規製剤創製型（創剤）である。創剤は新規の生物活性物質や既存の薬物 を主役（主薬）にし，新しい剤形の創製や適用方法の発見によって新薬をつくり出す活動であ る。したがって，DDSとりわけ cutting edge なDDSによる創剤はまさに創薬と対等である。 しかし，これは，本来の薬の研究・開発の姿を新しい言葉で表現したまでのことであって， いわば「薬学・薬剤学のルネッサンス」とも言える。 　本書が，システムとしての医薬の間断なき誕生に些さやかな力添えができれば幸いである。 　　　　２００４年１０月　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　永井恒司

執筆者一覧（執筆順）

永井恒司 ��山幸三 水本隆雄 吉野廣祐 青柳隆夫 岡田弘晃 山本　昌 森下真莉子 町田良治 杉林堅次 丸尾　享 牧野栄一 小幡誉子 肥後成人 高倉喜信 五十嵐理慧 武永美津子 小暮健太朗 秋田英万 紙谷浩之 原島秀吉 前田　浩 星　恵子 菊池　寛 片岡一則 張　祐銅 小田切優樹 今井輝子 金尾義治 衛藤佑介 真弓忠範 中川晋作 玉井郁巳 竹内洋文 川島嘉明 久保義行 辻　　彰 中島恵美 田畑泰彦 山下富義 大和雅之 岡野光夫 (財)永井記念薬学国際交流財団 理事長；星薬科大学 前学長 星薬科大学 薬剤学教室 教授 山之内製薬(株) 創剤研究所 経口剤研究室 室長 田辺製薬(株) 製品研究所 所長 鹿児島大学大学院 理工学研究科 ナノ構造先端材料工学専攻 教授 東京薬科大学 薬学部 製剤設計学教室 教授 京都薬科大学 薬剤学教室 教授 星薬科大学 薬剤学教室 講師 星薬科大学 医療薬剤学教室 教授 城西大学 薬学部 教授 帝人ファーマ(株) 製薬技術研究所 アボットジャパン(株) 開発本部 開発第一グループ グループマネージャー 星薬科大学 薬剤学教室 助手 久光製薬(株) 研究開発本部 創剤開発センター ＴＴＳ研究所 所長 京都大学大学院 薬学研究科 教授 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター 先端医薬開発部門 ＤＤＳ研究室 室長・助教授 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター 先端医薬開発部門 ＤＤＳ研究室 講師 北海道大学大学院 薬学研究科 クレスト研究員 北海道大学大学院 薬学研究科 助手 北海道大学大学院 薬学研究科 助教授 北海道大学大学院 薬学研究科 教授 崇城大学 薬学部 教授；熊本大学 名誉教授 (財)バイオダイナミックス研究所長 昭和薬科大学 薬物治療学 教授 第一製薬(株) 創剤代謝研究所 研究グループ長 東京大学 工学系研究科 マテリアル工学科 教授 東京大学 工学系研究科 マテリアル工学科 熊本大学大学院 医学薬学研究部 教授 熊本大学 薬学部 教授 福山大学 薬学部 薬物動態学研究室 教授 大阪大学大学院 薬学研究科 薬剤学分野 神戸学院大学大学院 薬学研究科 教授 大阪大学大学院 薬学研究科 薬剤学分野 助教授 東京理科大学 薬学部 教授 岐阜薬科大学 製剤学教室 助教授 岐阜薬科大学 製剤学教室 教授 金沢大学大学院 自然科学研究科 薬学系 助手 金沢大学大学院 自然科学研究科 薬学系 教授 共立薬科大学 薬剤学講座 教授 京都大学 再生医科学研究所 生体組織工学研究部門 生体材料学分野 京都大学大学院 薬学研究科 薬品動態制御学分野 助教授 東京女子医科大学 先端生命医科学研究所 助教授 東京女子医科大学 先端生命医科学研究所 所長・教授

構成と内容

第１章　総論：薬物送達システム（DDS）展望　　　永井恒司 　　　薬物を，適量，適時に，適所へ届ける科学技術 　　−くすりの理想を目指して− 　１．医薬の概念の“Change”−副作用を重視したシステムとしての医薬 　２．薬物送達システム（DDS）の発展 　３．新薬開発―薬物の選択性の追求―創薬（Drug Discovery）と創剤（DDS） 　４．DDSの研究開発の特徴−３Hの科学技術 　５．生物学的利用能の理解とその制御 　６．DDSの究極のねらい：topo-delivery，chrono-delivery，そして個体差との闘い 　７．DDSによる新薬の開発に対する評価の変遷 　８．DDS開発活動の基本，終局的には経口製剤化を目指す 　９．DDS開発のアプローチの例 　　9.1　プロドラッグ―ビタミンB1誘導体の発明はわが国のDDS開発の始まり 　　9.2　機能性添加剤による新薬開発―シクロデキストリンを用いた 　　　　 プロスタグランジン製剤の実用化 　　9.3　膜による薬物移行の制御 　　9.4　デバイスによる薬物放出の制御 　　9.5　粘膜付着性製剤 　　9.6　経皮吸収治療システム（Transdermal Therapeutic System，TTS） 　　9.7　より高度な制御−Topo-delivery：組織へのターゲッティング 　　9.8　より高度な制御−Topo-delivery：細胞・細胞構成成分（遺伝子）への 　　　　 ターゲッティング 　　9.9　より高度な制御−Chrono-delivery 第２章　放出制御の基礎と実際 　1．放出制御の基礎理論　　　��山幸三 　　1.1　マトリックスによる制御 　　1.2　高分子被膜による制御 　２．放出制御の実際　　　��山幸三 　　2.1　経口徐放システム 　　　2.1.1　浸透圧ポンプ 　　　2.1.2　レジネート 　　2.2　非経口徐放システム 　　　2.2.1　眼内適用システム 　　　2.2.2　子宮内適用長期徐放システム 　３．口腔内崩壊型製剤システム　　　水本隆雄 　　3.1　はじめに 　　3.2　口腔内崩壊錠の希求 　　3.3　口腔内崩壊錠の技術コンセプトと実際 　　　3.3.1　鋳型錠 　　　3.3.2　湿製錠 　　　3.3.3　圧縮錠 　　3.4　口腔内崩壊錠の今後の展望 　４．時限放出型システム（Timed-Release System）　　　吉野廣祐 　　4.1　時限放出システムとは 　　4.2　時限放出製剤と時間薬物治療学 　　4.3　時限放出システムの構造と機能 　　4.4　時限放出システムの応用領域 　　4.5　時限放出製剤の今後 　５．刺激応答システム（Triggered release system）　　　青柳隆夫 　　5.1　刺激応答システムとは 　　5.2　温度変化に応答するシステム 　　　5.2.1　温度応答性高分子の利用 　　　5.2.2　結晶―非晶の相転移の利用 　　　5.2.3　界面活性剤の相転移の利用 　　5.3　pH変化に応答するシステム 　　5.4　光に応答するシステム 　　5.5　電気に応答するシステム 　　5.6　特定の化学物質に応答するシステム 　　5.7　刺激応答型システムの今後の展開 　６．注射型（埋め込み型）製剤における放出制御　　　岡田弘晃 　　6.1　注射剤における長期徐放の意義 　　6.2　注射型長期徐放システムの実例 　　　6.2.1　ポリ乳酸・グリコール酸（PLGA）微粒子の生体内分解性 　　　6.2.2　モノリシックマイクロカプセルの調製法 　　　6.2.3　コントロールドリリースシステムからの薬物放出制御 　　　6.2.4　マイクロカプセルの内部構造と薬物放出挙動 　　　6.2.5　LHRHアゴニストへの適用 　　6.3　注射型長期徐放システムの今後の展開 第３章　経粘膜・経皮薬物吸収の改善 　１．経粘膜薬物吸収の改善　　　山本　昌 　　1.1　はじめに 　　1.2　製剤添加物（吸収促進剤）の利用 　　1.3　薬物の新規投与経路の開発 　　1.4　薬物の分子構造修飾 　　1.5　薬物の剤形修飾 　　1.6　今後の展望 　２．粘膜適用DDS　　　森下真莉子，町田良治 　　2.1　粘膜への薬物適用 　　2.2　粘膜適用製剤の種類と材料 　　2.3　粘膜適用製剤の実際 　　　2.3.1　結膜嚢 　　　2.3.2　鼻腔粘膜 　　　2.3.3　口腔粘膜 　　　2.3.4　子宮および膣粘膜 　　　2.3.5　肺粘膜 　　　2.3.6　消化管粘膜 　　2.4　今後の展望 　３．経皮薬物吸収の改善　　　杉林堅次 　　3.1　薬物の経皮吸収速度の決定因子とその理論 　　3.2　基剤中薬物の活量の増大による吸収促進 　　3.3　基剤変更による吸収改善（促進剤の併用による吸収改善を含む） 　　3.4　電気化学ポテンシャルや溶媒流の増大による吸収改善 　　3.5　吸収ルートの拡大，作成による吸収促進 　　3.6　経皮吸収の新展開 　　3.7　おわりに 　４．経皮吸収システムの実例 　　4.1　経皮吸収型狭心症治療薬　　　丸尾　享 　　　4.1.1　硝酸薬の種類と特徴 　　　4.1.2　市販のニトログリセリン及び硝酸イソソルビド経皮吸収型製剤 　　　4.1.3　経皮吸収型製剤開発における主な問題点 　　　4.1.4　最近の経皮吸収型狭心症治療薬の経皮吸収と皮膚刺激性 　　4.2　喘息発作の予防を目的とした経皮吸収システム　　　牧野栄一 　　　4.2.1　ホクナリンテープ（ツロブテロールテープ）開発の経緯と問題点 　　　4.2.2　ホクナリンテープの構造と機能 　　　4.2.3　喘息治療における経皮吸収型製剤の役割 　　4.3　疼痛緩和のための経皮吸収システム　　　小幡誉子，��山幸三 　　　4.3.1　フェンタニルパッチの構造と機能 　　　4.3.2　鎮痛薬の種類と特徴（フェンタニルを中心として） 　　　4.3.3　フェンタニルパッチ開発の経緯と問題点 　　　4.3.4　緩和医療における経皮吸収型製剤の役割 　　　4.3.5　今後の展望 　　4.4　物理的吸収促進法による経皮吸収デバイス開発について　　　肥後成人 　　　4.4.1　なぜ物理的経皮吸収促進法が必要か？ 　　　4.4.2　イオントフォレーシス 　　　4.4.3　エレクトロポレーション 　　　4.4.4　ソノフォレーシス 　　　4.4.5　マイクロニードル 　　　4.4.6　物理的手法を適用する上での問題点 　　　4.4.7　今後の展開 第４章　標的指向型DDS（ターゲティング） 　１．受動的ターゲティングと能動的ターゲティング　　　高倉喜信 　　1.1　はじめに 　　1.2　受動的ターゲティングとは 　　　1.2.1　抗癌剤の受動的ターゲティング製剤 　　　1.2.2　バイオテクノロジー応用医薬品の受動的ターゲティング製剤 　　1.3　能動的ターゲティングとは 　　1.4　抗体を利用した能動的ターゲティング製剤 　　1.5　レセプター介在性エンドサイトーシスを利用した能動的ターゲティング製剤 　　1.6　外部誘導型能動的ターゲティング製剤 　２．臓器・組織へのターゲティング　　　五十嵐理慧，武永美津子 　　2.1　はじめに 　　2.2　臓器・組織に指向性をもつ物質を薬物に結合するターゲティング 　　　2.2.1　トランスポーター，レセプター，チャンネル， 　　　　　　 表面抗原に対するリガンドや抗体を薬物に結合する。 　　　2.2.2　病巣局所の特異抗原に対するリガンドを用いたターゲティング 　　　2.2.3　レシチン化による細胞膜へのターゲティング 　　2.3　高分子化ターゲティング製剤 　　　2.3.1　PEG化による血液へのターゲティング 　　　2.3.2　EPR効果を利用した高分子化抗癌剤による腫瘍組織へのターゲティング 　　　2.3.3　高分子化ミセルを利用したターゲティング 　　2.4　プロドラッグ型ターゲティング製剤 　　2.5　局所投与型ターゲティング製剤 　　　2.5.1　局所投与 　　　2.5.2　ワクチンのDDS 　　2.6　封入型ターゲティング製剤 　　2.7　その他 　　　2.7.1　抗体 　　　2.7.2　光と組み合わせたターゲティング 　３．細胞特異的ターゲティング　　　小暮健太朗，秋田英万，紙谷浩之，原島秀吉 　　3.1　はじめに 　　3.2　細胞内導入経路の選択 　　3.3　細胞特異的ターゲティングの新概念：Programmed Packaging 　　3.4　細胞内動態の定量的解析 　　3.5　細胞内動態を制御する素子 　　　3.5.1　エンドソーム脱出 　　　3.5.2　核膜透過 　　3.6　核内動態制御 　　3.7　おわりに 　４　静脈注射型高分子化抗製剤　　　前田　浩 　　4.1　はじめに 　　4.2　高分子製剤の低分子薬剤と比べた有用性 　　　4.2.1　血中半減期の延長 　　　4.2.2　病巣へのターゲティング， 　　　　　　 とくにEPR効果にもとづく腫瘍部と炎症部への選択的デリバリー 　　4.3　油性制癌剤　スマンクス／リピオドールによる動注療法と治療成績 　　　4.3.1　昇圧剤併用による腫瘍デリバリーの増強 　　4.4　油性製剤の有用性 　　4.5　スマンクス／リピオドール動注療法における留意点とその副作用 　　4.6　おわりに 　５．リピッドマイクロスフェアー製剤　　　星　恵子 　　5.1　はじめに 　　5.2　リピッドマイクロスフェアーとその生体内分布 　　5.3　リポ抗炎症薬 　　　5.3.1　リポステロイド剤 　　　5.3.2　リポNSAID 　　5.4　リポプロスタグランジン 　　5.5　リポPGE1およびリポPGI2 　　5.6　おわりに 　６．リポソーム製剤　　　菊池　寛 　　6.1　はじめに 　　6.2　リポソームの特徴 　　6.3　上市されたリポソーム医薬品 　　6.4　リポソームの調製方法 　　6.5　リポソームの安定化方法 　　6.6　血中滞留型（ステルス）リポソーム 　　6.7　遺伝子導入用リポソーム 　　6.8　今後の展望 　７．高分子ミセル化医薬の構造設計と機能開発　　　片岡一則，張　祐銅 　　7.1　はじめに 　　7.2　DDSによる標的治療 　　7.3　高分子ミセルの形成 　　7.4　高分子ミセル型制癌剤 　　7.5　静電相互作用に基づく高分子ミセル形成 　　7.6　酵素を内包する高分子ミセル 　　7.7　遺伝子ベクターとしての高分子ミセル 　　7.8　高分子ミセル化医薬の今後の展開 第５章　化学修飾によるドラッグデリバリーの最適化 　１．プロドラッグ　　　小田切優樹，今井輝子 　　1.1　プロドラッグとは 　　1.2　プロドラッグの設計 　　1.3　プロドラッグの血中濃度 　　1.4　プロドラッグの生体内変換に関与する酵素 　　1.5　プロドラッグの実例 　　　1.5.1　吸収性改善を目的としたプロドラッグ 　　　1.5.2　作用の持続化を目的としたプロドラッグ 　　　1.5.3　酵素の局在を利用したプロドラッグ 　　　1.5.4　副作用軽減を目的としたプロドラッグ 　２．アンテドラッグ　　　今井輝子 　　2.1　アンテドラッグとは 　　2.2　アンテドラッグの設計 　　2.3　アンテドラッグの生体内変換に関与する酵素 　　2.4　アンテドラッグの実例 　　　2.4.1　20位，21位の構造変換 　　　2.4.2　16位のカルボン酸エステル導入とその21位水酸基のエステル化 　　　2.4.3　16位と17位の環状誘導体 　　　2.4.4　17位側鎖の修飾 　　2.5　おわりに 　３．ソフトドラッグ　　　今井輝子 　　3.1　ソフトドラッグとは 　　3.2　ソフトドラッグの生体内変換に関する酵素 　　3.3　ソフトドラッグの設計 　　3.4　ソフトドラッグの実例 　　　3.4.1　soft analogues 　　　3.4.2　Inactive metabolite-based soft drugs 　　　3.4.3　Active metabolite-based soft drugs 　　3.5　おわりに 第６章　ドラッグデリバリーの新展開 　１．ペプチド・タンパク質医薬品の最新DDS製剤　　　金尾義治 　　1.1　タンパク質DDS製剤の夜明け 　　1.2　アシアロシンチ・糖鎖受容体を認識する肝機能検査薬 　　1.3　遺伝病（先天性代謝異常症）に挑む 　　　1.3.1　セレザイム・酵素補充療法 　　　1.3.2　リソソーム病と治療薬 　　1.4　PEG化（ポリエチレングリコール修飾）によるタンパク質改変 　　　1.4.1　アダジェンAdagenとオンキャスパーOncaspar・第一世代のPEG化タンパク質 　　　1.4.2　ペガシスPegasysとPEGイントロンPEG-Intron・第二世代のPEG化タンパク質 　　　1.4.3　第一世代から第二世代へ・発展するペグケミストリー 　２．タンパク質医薬品の遺伝子組換え技術による新展開　　　金尾義治 　　2.1　タンパク質医薬品の発展 　　2.2　新世代のモノクローナル抗体医薬 　　2.3　インスリン製剤の進歩 　　2.4　タンパク質医薬品のDDS研究開発動向 　　　2.4.1　経皮投与 　　　2.4.2　経肺投与 　　　2.4.3　経粘膜投与 　　　2.4.4　経口投与 　　　2.4.5　注射 　３．遺伝子医薬品のDDS　　　衛藤佑介，真弓忠範，中川晋作 　　3.1　遺伝子導入ベクター 　　　3.1.1　ウイルスベクター 　　　3.1.2　非ウイルスベクター 　　　3.1.3　細胞内動態 　　　3.1.4　導入遺伝子の発現制御 　４．トランスポーターとDDS 　　4.1　はじめに 　　4.2　トランスポーターの分類 　　4.3　小腸トランスポーターと薬物の消化管吸収 　　　4.3.1　栄養物トランスポーターを利用した消化管吸収改善戦略 　　　4.3.2　トランスポーター活性化による消化管吸収改善 　　4.4　排出型トランスポーター機能回避による吸収・組織移行性改善 　　　4.4.1　排出トランスポーターと薬物の中枢組織移行改善 　　　4.4.2　排出トランスポーターと吸収改善 　　4.5　消化管以外でのトランスポーターとドラッグデリバリー 　　4.6　おわりに 　５．ナノテクノロジーのDDSへの応用　　　竹内洋文，川島嘉明 　　5.1　ナノテクノロジーと製剤設計 　　5.2　薬物担体粒子の微粒化 　　　5.2.1　ポリアルキルシアノアクリレート微粒子 　　　5.2.2　PLGAナノパーティクル 　　　5.2.3　リピッドエマルション 　　5.3　微粒子の新規表面設計法 　　　5.3.1　リポソーム粒子の表面修飾 　　　5.3.2　血中滞留性向上と薬物送達 　　　5.3.3　リピッドエマルションのポリマーコーティングとその血中滞留性 　　5.4　粘膜付着微粒子によるペプチド性薬物のデリバリー 　　5.5　粉末吸入製剤とナノコンポジットパーティクル 　　5.6　微粒子DDSの新展開 　　5.7　おわりに 　６．ゲノム・プロテオーム創薬とDDS　　　久保義行，辻　彰 　　6.1　はじめに 　　6.2　トランスポーターと創薬における位置付け 　　6.3　トランスポーターを利用した臓器特異的薬物送達 　　6.4　トランスポーター遺伝子の網羅的同定と抗体ライブラリーの構築 　　6.5　特定臓器に発現するトランスポーターの網羅的解析 　　6.6　アッセイ系の確立 　　6.7　ドラッグデザインの可能性 　　6.8　臓器特異的薬物送達と副作用回避 　　6.9　新規薬物ターゲットとしてのトランスポーター 　　6.10 おわりに 　７．テーラーメイド医療におけるDDSの役割　　　中島恵美 　　7.1　テーラーメイド医療の基礎 　　　7.1.1　テーラーメイド医療の進展と問題点 　　　7.1.2　テーラーメイド医療のための薬物代謝能診断 　　7.2　テーラーメイド医療とDDSの役割 　　7.3　癌治療への細胞DDS 　　7.4　今後の展開 　８．再生医療におけるDDS　　　田畑泰彦 　　8.1　先端医療の中での再生医療の位置付け 　　8.2　生体組織の再生誘導の場を作る生体組織工学と再生医療 　　8.3　組織工学における生体材料の役割とその重要な技術，方法論 　　8.4　再生医療の実現に必要不可欠なDDS技術 　　8.5　DDS技術を用いた再生医療の実際 　　8.6　おわりに 　９．DDS開発におけるITの重要性 　　9.1　薬物動態のin silico予測　　　山下富義 　　　9.1.1　はじめに 　　　9.1.2　薬物動態学的特性の予測 　　　9.1.3　生理学的薬物速度論モデルによる薬物動態予測 　　　9.1.4　おわりに〜in silico薬物動態予測とDDS〜 　　9.2　非線形応答曲面法によるDDSの設計と最適化　　　��山幸三 　　　9.2.1　はじめに 　　　9.2.2　RSMの概要 　　　9.2.3　多目的同時最適化 　　　9.2.4　選好構造の最適化 　　　9.2.5　おわりに 　10．培養細胞を活用する次世代DDS　　　大和雅之，岡野光夫 　　10.1　はじめに 　　10.2　細胞懸濁液移植 　　10.3　組織工学 　　10.4　組織工学製品 　　10.5　細胞ソース 　　10.6　おわりに

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