キラル医薬品・医薬中間体の開発

Recent Progress in Technologies for Chiral Drugs and its Intermediates

［コードNo.2005T452］

■監修／	大橋武久（(株)カネカ ）
■体裁／	Ｂ５判　２８２ページ
■発行／	２００５年　７月　(株)シーエムシー出版
■定価／	６８,２５０円（税込価格）

★	新医薬品開発でますます重要性が増すキラルテクノロジーの全容！
★	不斉合成技術・バイオ法・光学分割技術・キラル医薬中間体開発の最前線を網羅！
★	わが国キラルテクノロジー分野で最先端を進む研究・開発専門家29人による労作！

※　本書籍はご試読頂けません　※

刊行にあたって
近年，医薬品・医薬中間体分野において光学活性有機化合物（エナンチオマー）の需要が高まり，光学活性体を製造・供給しようとする工業技術”キラルテクノロジー”が注目されている。 　1983年から2003年までの21年間に世界で新しく上市された医薬品は830品目で，そのうち合成医薬品は603品目約73％を占めている。合成医薬品のうちキラルな構造を持つ医薬品は330品目と半分以上を占めており，またその半分弱の159品目が光学活性医薬品となっている。しかし，キラルな構造を持つ医薬品の中で光学活性医薬品の占める割合は年々高まっており，最近の3年間では86％に達している。 　こうした医薬品業界の動向に対応して，キラル医薬品・医薬中間体の研究・開発は重要な課題となり，国内の医薬品メーカー・化学メーカー・中間体メーカーさらに外資系メーカーまでを巻き込んだ開発競争が進められている。キラルテクノロジーの技術は日本が世界の技術をリードしている分野であるといえる。 　弊社では，これまで『キラルテクノロジーの工業化』（初版1998年・普及版2004年），『キラルテクノロジーの新展開』（初版2001年）と2冊のレポートを発行してきたが，ここにシリーズ第3弾として『キラル医薬品・医薬中間体の開発』をお送りする。 　本レポートでは「不斉合成技術の展開」「バイオ法によるキラル化合物の開発」「光学活性体の光学分割技術」「キラル医薬中間体の開発」それぞれの項目につき，わが国の大学・企業の最先端で研究・開発に取り組んでおられる方々39名にご執筆いただいた。 　キラル医薬品・医薬中間体の開発に携われるすべての研究者・技術者，今後中間体開発分野に参入を計画される化学・食品関連分野の方々に本レポートをおすすめする。
2005年7月　(株)シーエムシー出版　編集部

著者一覧
大橋武久	(株)カネカ 研究開発本部 常務理事
齊藤隆夫	高砂香料工業(株) 総合研究所 部長
鈴木謙二	日産化学工業(株) 物質科学研究所 合成研究部 主席研究員
古川喜朗	ダイソー(株) 研究開発本部研究所 研究所長
井澤邦輔	味の素(株) アミノサイエンス研究所 理事
井上健二	(株)カネカ 精密化学品事業部 精密化学品研究グループ グループリーダー
山田正彦	(株)カネカ 精密化学品事業部 精密化学品開発グループ 基幹部員
宮本憲二	慶應義塾大学 理工学部 生命情報学科 専任講師
太田博道	慶應義塾大学 理工学部 生命情報学科 教授
福田秀樹	神戸大学 大学院自然科学研究科 教授
上松仁	メルシャン(株) 生物資源研究所 主任研究員
三村孝	協和発酵工業(株) バイオケミカル事業部門 バイオケミカルマーケティング部 主査
上田誠	(株)三菱化学科学技術研究センター ライフサイエンス研究所 プロジェクトリーダー
安田磨理	(株)三菱化学科学技術研究センター ライフサイエンス研究所
八十原良彦	(株)カネカ 精密化学品事業部 精密化学品研究グループ 基幹研究員
長谷川淳三	(株)カネカ ライフサイエンスRDセンター 上席幹部
酒井健一	山川薬品工業(株) 取締役 研究開発部 部長
牧野成夫	ダイセル化学工業(株) CPIカンパニー 企画開発室 副室長
加藤雄一	日本化成(株) 技術開発センター 課長代理
佐野正	日本化成(株) 理事 グリーンビジネス部長
樋口亜紺	成蹊大学 理工学部 物質生命理工学科 教授
永瀬良平	関西学院大学大学院 理工学研究科 化学科 博士後期課程
御前智則	関西学院大学大学院 理工学研究科 化学科 博士研究員
田辺陽	関西学院大学大学院 理工学研究科 化学科 教授
西剛秀	三共(株) 化学研究所 副所長・研究第3グループリーダー
満田勝	(株)カネカ 精密化学品事業部 精密化学品研究グループ 基幹研究員
佐藤耕司	第一製薬(株) 製薬技術研究所 主任技師
吉岡龍藏	田辺製薬(株) 製薬研究所 主任研究員
村上尚道	(元)山川薬品工業(株) 顧問

構成と内容

序論	キラル医薬品，医薬中間体の開発（大橋武久）
1.	キラル化合物の医薬用途
2.	その他用途
第1章	不斉合成技術の展開
1.	SEGPHOS（不斉還元）触媒の開発（齊藤隆夫）
1.1	はじめに
1.2	不斉配位子の設計
1.3	SEGPHOS配位子の合成
1.4	高活性錯体触媒の調製
1.5	置換ケトン類の不斉水素化反応への応用
1.6	SEGPHOS配位子の進化：カルバペネム系抗生物質鍵中間体の合成
1.7	おわりに
2.	不斉エポキシ化反応の工業化（鈴木謙二）
2.1	はじめに
2.2	香月Sharpless酸化反応の工業化
2.2.1	香月Sharpless酸化
2.2.2	プロスタグランジン類の製造技術
2.2.3	各種アリルアルコールの不斉エポキシ化
2.3	Mn-サレン錯体触媒による不斉エポキシ化反応の工業化
2.3.1	Mn-サレン錯体触媒による不斉エポキシ化
2.3.2	アミノインダノールの製造技術
2.3.3	シクロペンテンエポキシドの合成
2.4	おわりに
3.	触媒的光学分割法による医薬中間体の生産（古川喜朗）
3.1	速度論的光学分割法とは
3.2	酒石酸ジエステル-Ti（IV）錯体を用いる2級アルコールの速度論的光学分割法
3.3	Ru-BINAP触媒を用いるα-置換-β-ケトカルボン酸エステルの動的速度論的光学分割法
3.4	Jacobsen触媒を用いるエポキシ化合物の速度論的光学分割法
3.5	シンコナアルカロイド系触媒を用いるアミノ酸誘導体の速度論的光学分割法
3.6	まとめ
4.	アミノ酸の不斉を利用した光学活性医薬中間体の開発：HIVプロテアーゼ阻害剤中間体の製法開発を例にして（井澤邦輔）
4.1	はじめに
4.2	Amprenavir中間体の合成
4.2.1	ジアゾメタン法によるアミノエポキシドの合成
4.2.2	Beaulieuらの方法
4.2.3	Barrishらの方法
4.2.4	ケトエステルルート
4.2.5	井上らの方法
4.2.6	大西らの方法
4.3	おわりに
5.	キラルテクノロジーにおけるキラルプールの有効活用（井上健二，山田正彦）
5.1	はじめに
5.2	モノハロゲン化メチル化反応の開発とキラルエポキシド型HIVプロテアーゼ阻害剤中間体の製法開発
5.3	ジハロメチルケトン誘導体の合成とキラルフェニルノルスタチン型HIVプロテアーゼ阻害剤中間体の合成
5.4	ジハロメチルケトン誘導体を経由するα-アミノ酸誘導体のβ-アミノ酸誘導体への変換
5.5	L-α-ヒドロキシ-γ-アミノ酪酸を利用した光学活性α-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン両エナンチオマーの合成
5.6	光学活性α-フェネチルアミンのダイナミック型マイケル付加反応によるホモフェニルアラニン誘導体の合成
5.7	クロロアラニンを利用するセリンβ位への位置選択的炭素-炭素結合形成反応
5.8	おわりに
第2章	バイオ法によるキラル化合物の開発
1.	生体触媒による光学活性カルボン酸の創製（宮本憲二，太田博道）
1.1	酵素および酵素反応の特徴-何を有機合成に生かすか
1.2	ES錯体形成と結合エネルギー
1.3	酵素の官能基選択性-ニトリルの加水分解
1.4	アルコールの酸化反応
1.5	疎水性反応場としての酵素
1.5.1	エノールエステルの面選択的加水分解反応
1.5.2	アリールマロン酸脱炭酸酵素
1.6	デラセミ化反応
1.7	おわりに
2.	アーミング酵母による酵素的光学分割法（福田秀樹）
2.1	はじめに
2.2	Flo1pによるリパーゼの表層提示システム
2.3	アーミング酵母の酵素活性特性
2.3.1	実験方法
2.3.2	実験結果
2.4	（R）-1-phenylethylacetate（R-1-PEA）の生産
2.4.1	反応スキームおよび実験方法
2.4.2	実験結果
2.4.3	結論
2.5	（S）-1-benzyloxy-3-chloro-2-propyl succinate[（S）-1-BCPS]の生産
2.5.1	反応スキームおよび実験方法
2.5.2	実験結果
2.5.3	結論
2.6	おわりに
3.	微生物変換法によるL-2-アミノアジピン酸とL-ピペコリン酸の製造（上松仁）
3.1	はじめに
3.2	微生物変換法によるキラル化合物の製造
3.3	L-2-アミノアジピン酸の製造
3.3.1	L-2-アミノアジピン酸の従来の製造法
3.3.2	L-リジンをL-2-アミノアジピン酸に変換する微生物の探索
3.3.3	L-2-アミノアジピン酸の生合成遺伝子のクローニング
3.3.4	L-2-アミノアジピン酸生産菌の構築
3.3.5	L-2-アミノアジピン酸の生産条件の最適化
3.3.6	L-2-アミノアジピン酸の高生産
3.4	組換え大腸菌によるL-ピペコリン酸の製造
3.4.1	L-ピペコリン酸の従来の製造法
3.4.2	P6CをL-ピペコリン酸に還元する酵素の発見
3.4.3	L-ピペコリン酸を生産する組換え大腸菌の構築
3.4.4	組換え大腸菌によるL-ピペコリン酸の生産条件の最適化
3.5	おわりに
4.	ヒドロキシプロリンの製造と医薬品への応用（三村孝）
4.1	ヒドロキシプロリンとは
4.2	協和発酵のヒドロキシプロリン製造法
4.3	3-ヒドロキシプロリンおよびその他の反応生産物
4.4	医薬品合成原料としてのヒドロキシプロリン
4.5	その他の応用例
4.6	まとめ
5.	L-リボースおよびD-スレイトールの製造と応用（上田誠，安田磨理）
5.1	はじめに
5.2	発酵および微生物変換法によるグルコースからのL-リボースの製造
5.2.1	リビトール発酵技術の開発
5.2.2	工業生産可能なプロセスの構築
5.3	微生物変換法によるエリスリトールからのD-スレイトールの製造
5.3.1	スレイトール生産菌の発見
5.3.2	培養検討
5.3.3	反応検討
5.3.4	生産検討
5.3.5	スレイトールの潜熱蓄熱材への応用
5.4	おわりに
6.	新規バイオリアクター開発によるキラルアルコールの工業生産（八十原良彦，長谷川淳三）
6.1	はじめに
6.2	実用的不斉還元酵素の探索
6.2.1	バイオ不斉還元反応について
6.2.2	クロロアセト酢酸エチルの還元酵素
6.2.3	アセチルピリジン類の還元酵素
6.2.4	フェナシルハライド類の還元酵素
6.3	補酵素再生系との共役システム化
6.4	還元酵素の機能改変
6.5	おわりに
第3章	光学活性体の光学分割技術
1.	ジアステレオマー塩形成法光学分割のサイエンス -キラル識別反応を制御する新しい分割法-（酒井健一）
1.1	はじめに
1.2	Tailored Inhibitorによる塩結晶の形状制御
1.2.1	光学純度低下の原因
1.2.2	結晶形状変化の原因
1.2.3	結晶形状変化のメカニズム
1.2.4	現場生産への応用
1.3	Space Filler法の試み
1.3.1	最適分割剤の検索
1.3.2	Space Filler法の考案
1.3.3	Duloxetine鍵中間体の分割
1.3.4	分子長差の補償：結晶構造からの検証
1.4	DCR法によるキラリティー制御
1.4.1	DCR現象の発見
1.4.2	DCR現象のメカニズム
1.4.3	その他のDCR現象の例
1.5	おわりに
2.	クロマト法（SMB/SFC法）による光学活性体の分離・生産（牧野成夫）
2.1	はじめに
2.2	光学異性体分離用カラム
2.3	SMB法による光学活性体の生産
2.4	SFC法について
2.5	高生産性CSPについて
2.6	おわりに
3.	抽出蒸留による光学異性体の工業的分割技術（加藤雄一，佐野正）
3.1	はじめに
3.2	蒸留技術とキラルテクノロジー
3.3	蒸留と分子認識の組み合わせ
3.3.1	分子認識をする抽出剤（第三成分）
3.3.2	分子認識を利用したキラルクロマトグラフィー
3.4	シクロデキストリン誘導体
3.5	抽出蒸留による光学分割の原理について
3.5.1	CDによる光学異性体の包接
3.5.2	蒸留における光学異性体の気液平衝の概念
3.5.3	CD添加による液相の包接平衝の確認（1H-NMR）
3.5.4	比揮発度測定
3.5.5	比揮発度データ
3.6	99%eeまで分離できるプロセスの概要
3.6.1	抽出蒸留プロセスの概要
3.6.2	実証設備
3.7	99%eeの実証テスト
3.8	技術の特徴
3.8.1	有利な点
3.8.2	不利な点
3.8.3	開発スピード
3.9	抽出蒸留専用のシミュレーションプログラムの開発
3.9.1	蒸留シミュレーターに使用する比揮発度推算式
3.9.2	シミュレーターのアウトプット
3.10	今後の展開
4.	高分子膜を用いた医薬品の光学分割（樋口亜紺）
4.1	はじめに
4.2	従来の光学異性体分離方法
4.3	高分子膜を用いた光学異性体分離
4.4	DNA固定膜を用いた光学異性体分離
4.5	おわりに
第4章	キラル医薬中間体開発の最前線
1.	Ti-クライゼン縮合の開発と1β-メチルカルバペネムの実用的合成への応用（永瀬良平，御前智則，田辺陽）
1.1	序論
1.2	Ti-クライゼン縮合の開発
1.2.1	はじめに
1.2.2	端緒
1.2.3	Ti-クライゼン縮合の基本的プロファイル
1.2.4	自己Ti-クライゼン縮合を利用する天然大環状ムスク香料合成
（1）	Z-シベトンの実用合成
（2）	シベトンの実験室的短段階合成
（3）	自己Ti-アルドール直接付加を用いるR-ムスコンの実用的短段階合成
（4）	交差Ti-アルドール型付加を用いるcis-ジャスモンのラクトンアナログの創製と合成
（5）	交差Ti-アルドール縮合を用いる三置換フラノンの一段階合成と天然ミントラクトンの合成への応用
1.2.5	交差型Ti-クライゼン縮合の開発とその応用
（1）	2-tert-ブチルフェニルエステルとアシルイミダゾール間での高選択的交差型Ti-クライゼン縮合
（2）	メチルエステルと酸クロリド間での高選択的交差型Ti-クライゼン縮合
（3）	カルボン酸とエステル間での交差型Ti-クライゼン縮合
（4）	交差型Ti-クライゼン縮合を利用する天然物香料の効率的短段階合成
（5）	新規脱水型Ti-ディークマン環化を用いる1β-メチルカルバペネムの短段階・実用的合成
（6）	脱水型Ti-ディークマン環化の一般化
（7）	α，α-ジアルキル置換エステルのクライゼン縮合
（8）	不斉交差型Ti-クライゼン縮合への展開
2.	キラル医薬品の重要鍵中間体の開発と応用（西剛秀）
2.1	はじめに
2.2	アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の鍵中間体
2.2.1	cis-4-アミノアリルアルコール類の立体選択的エポキシ化による合成
2.2.2	β-ケトエステルの不斉水素化反応による合成
2.3	β-メチルカルバペネム構成物質の鍵中間体
2.4	ニューロキニン受容体拮抗薬の鍵中間体
2.5	おわりに
3.	キラルテクノロジーの使い分けによる光学活性医薬中間体のプロセス開発（満田勝）
3.1	はじめに
3.2	効率的合成プロセス
3.3	実用的合成プロセス
3.4	プロセス開発のブレークスルーポイント
3.5	キラルテクノロジーの比較
3.5.1	光学分割法
3.5.2	キラルプール法
3.5.3	酵素法
3.5.4	不斉合成法
（1）	量論的不斉合成
（2）	触媒的不斉合成
（3）	重複不斉誘導
3.6	おわりに
4.	合成抗菌剤レボフロキサシンの新規プロセス探索（佐藤耕司）
4.1	はじめに
4.2	開発ステージの製造法〜光学分割法の開発〜
4.3	工業化ルートの開発〜光学活性プロパンジオール法〜
4.4	何故，第二世代プロセスの探索なのか？
4.5	合成戦略〜二つのアプローチ〜
4.6	アプローチAを経る第二世代プロセスの探索
4.7	アプローチBを経る第二世代プロセスの探索
4.8	おわりに
5.	キラルテクノロジーによるジルチアゼムの製法開発（吉岡龍藏）
5.1	はじめに
5.2	物理・化学的光学分割
5.2.1	優先晶析光学分割
5.2.2	ジアステレオマー光学分割
5.3	合成-酵素ハイブリッドプロセス
5.3.1	不斉加水分解によるグリシッド酸エステルの工業的酵素分割
5.3.2	グリシッド酸エステルのアミド化と酵素的不斉アミド化
5.3.3	酵素的不斉エステル交換によるグリシッド酸エステルの製法
5.4	不斉合成-不斉還元・不斉酸化
5.4.1	不斉還元による光学活性ベンゾチアゼビン誘導体の製法
5.4.2	パン酵母不斉還元による光学活性ベンゾチアゼピン誘導体の製法
5.4.3	不斉酸化による光学活性グリシッド酸エステルの製法
5.5	おわりに
展望	光学活性医薬品-20年の歩み（村上尚道）
1.	はじめに
2.	新薬の上市状況と光学活性な合成品の動向
3.	国別および企業別の創薬状況
4.	薬効からみた光学活性医薬
5.	光学活性体の構造上の特徴
5.1	不斉中心の数
5.2	分子量
6.	光学活性体の製法
6.1	不斉中心1個の光学活性体の製法
6.2	複数の不斉中心を持つ光学活性体の製法
7.	ジアステレオ選択的反応および異性化晶析の例
7.1	HIVプロテアーゼ阻害薬Indinavir（CrixivanTM）
7.2	制吐薬（NK1受容体拮抗剤）Aprepitant（EmendTM）
7.3	PDE5受容体拮抗薬Tadalafil（CialisTM）
8.	おわりに

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