磁性ビーズのバイオ・環境技術への応用展開

Biomedical and Environmental Applications of Functionalized Magnetic Beads

［コードNo.2006T498］

■監修／	半田宏、阿部正紀、野田紘憙
■体裁／	Ｂ５判　３１０ページ
■発行／	２００６年　４月　(株)シーエムシー出版
■定価／	６８,２５０円（税込価格）

★	微粒子と磁性体、両方の特徴を併せ持つ”磁性ビーズ”のフロンティア！！
★	ビーズ作成法、開発動向、周辺技術から、最先端の応用研究まで！！
★	”磁性ビーズ”が拓く次世代技術が”この１冊で”見えてくる！！

※　本書籍はご試読頂けません　※

刊行のねらい
磁性ビーズは魅惑的(magnetic)な材料である。慈母が子を引き寄せる様の連想から“磁石”の名が由来したと言われているが、微粒子状の磁石、すなわち磁性ビーズは、空間を隔てて磁気力で分離、輸送、回収が可能である。さらに、磁性体の電磁的な応答によって検出(センシング)、標識(ラベリング)、誘導過熱などが可能であり、磁気力による操作と組み合わせることによって、他の微粒子材料では不可能な応用が色々と提案されている。 　磁性ビーズは、すでに、磁気記録材料や磁気カードの磁気インク用材料として広く実用に供されているが、本書では、次世代技術として注目を集めている医療・バイオ分野および環境保全分野への応用展開をめざした。磁性ビーズは広い分野へ応用展開が可能であるが故に、学際性の高い研究が要求される。従って、多彩な異分野が融合した研究が推進されなければ目的は達成されない。特に、磁性ビーズを医療などへ実用化するには、動物実験から治験へ展開するので、大学の医学部や獣医学部に加えて、病院などとの共同研究開発も必要となる。その際、基礎研究から応用展開・実用化へとつながっているので、企業と共同で行う産学連携型の研究も必要である。そこで、本書では、できるだけ多くの応用技術を網羅するととともに、関連・周辺技術をもとりあげ、また磁性ビーズの基礎をも記載して、すでに取り組んでおられる研究者、技術者から、これからこの分野に進もうとしておられる方々にもお役に立つことをめざした。 　科学技術が質的、量的に著しく進歩した20世紀が過ぎ去り、今や人々および産業界の関心は、作ることもさることながら、守り、保つことに寄せられている。自分の健康を守る医療、地球の環境を保つ技術の開発に重点がおかれつつある。Magneticな微粒子を用いた新規技術が21世紀の“保つ”技術の開発を実現するために本書が貢献できることを願いつつ本書を世に送る。
2006年4月　半田宏、阿部正紀、野田紘憙

執筆者一覧（執筆順）
阿部正紀	東京工業大学 大学院理工学研究科 電子物理工学専攻 教授
松下伸広	東京工業大学 応用セラミックス研究所
堀石七生	戸田工業(株) T&Mリサーチセンター 技術顧問
山室佐益	名古屋工業大学 ながれ領域 プロジェクト助手
隅山兼治	名古屋工業大学 ながれ領域 教授
田中三郎	豊橋技術科学大学 工学部 エコロジー工学系 教授
川口春馬	慶應義塾大学 大学院理工学研究科 教授
大場慎介	慶應義塾大学 大学院理工学研究科
弓削類	広島大学大学院 保健学研究科 生体環境適応科学教室 教授
井藤彰	名古屋大学 大学院工学研究科 化学・生物工学専攻 生物機能工学分野 バイオテクノロジー講座 生物プロセス工学グループ 助手
本多裕之	名古屋大学 大学院工学研究科 化学・生物工学専攻 生物機能工学分野 バイオテクノロジー講座 生物プロセス工学グループ 教授
松永是	東京農工大学大学院 教授
鈴木健之	東京農工大学大学院
新垣篤史	東京農工大学大学院 助手
小林猛	中部大学 応用生物学部 教授
谷本伸弘	慶應義塾大学 医学部 放射線診断科 専任講師
西嶋茂宏	大阪大学 工学部 環境エネルギー工学専攻 教授
大西徳幸	マグナビート(株) 代表取締役社長
近藤昭彦	神戸大学 工学部 教授
野田紘憙	和歌山大学 システム工学部；(独)理化学研究所 中央研究所 田代分子計測工学研究室
サンドゥー・アダルシュ	東京工業大学 量子ナノエレクトロニクス研究センター 助教授
福本博文	旭化成(株) 研究開発センター 主幹研究員
西尾広介	東京工業大学 大学院生命理工学研究科 生命情報専攻
坂本聡	東京工業大学 大学院生命理工学研究科 生命情報専攻 助手
宇賀均	(株)アフェニックス 研究開発部 研究員
倉森見典	東京工業大学 大学院生命理工学研究科 生命情報専攻
半田宏	東京工業大学 大学院生命理工学研究科 生命情報専攻 教授
富樫謙一	ロシュ・ダイアグノスティックス(株) MD事業部 血液事業推進部 製品学術・企画課
坂倉康彦	ロシュ・ダイアグノスティックス(株) MD事業部 遺伝子診断開発部 研究開発課
八幡英夫	ロシュ・ダイアグノスティックス(株) MD事業部 血液事業推進部 製品学術・企画課 課長
玉造滋	ロシュ・ダイアグノスティックス(株) MD事業部 遺伝子診断開発部 部長
本間直幸	プロメガ(株) テクニカルサービス部 部長
澤上一美	プレシジョン・システム・サイエンス(株) 研究開発本部 開発第3グループ
田島秀二	プレシジョン・システム・サイエンス(株) 代表取締役社長
玉浦裕	東京工業大学 炭素循環エネルギーセンター 教授
岡田秀彦	(独)物質・材料研究機構 強磁場研究センター 特別研究員
酒井保蔵	宇都宮大学 工学部 応用化学科 助教授
井原一高	宮城大学 食産業学部 環境システム学科 助手
渡辺恒雄	首都大学東京 工学研究科 電気電子工学専攻 教授
福井聡	新潟大学 自然科学系 助教授
笠木伸英	東京大学 大学院工学系研究科 機械工学専攻 教授
鈴木雄二	東京大学 大学院工学系研究科 機械工学専攻 助教授
三輪潤一	東京大学 大学院光学系研究科 機械工学専攻
式田光宏	名古屋大学 エコトピア科学研究所 助教授
藤田博之	東京大学 生産技術研究所 教授
バラチャンドラン・ジャヤデワン	東北大学大学院 環境科学研究科 助教授
島田邦雄	福島大学 共生システム理工学類 助教授
野地博行	大阪大学 産業科学研究所 高次細胞機能講座 教授
石川満	(独)産業技術総合研究所 健康工学研究センター 生体ナノ計測チーム チーム長

構成と内容
第1編	基礎編
第1章	磁性ビーズの特長と作製法の原理概説（阿部正紀）
1	はじめに
2	磁性ビーズの特長・利点
3	磁性ビーズの作製法とFeの重要性
3.1	化学的合成法の利点
3.2	Feを含む磁性ビーズの重要性
3.3	Feを含む磁性ビーズの化学的合成の原理
4	まとめ
第2章	医用磁性ビーズの開発動向（松下伸広）
1	はじめに
2	市販の医用磁性ビーズ
3	大学・研究機関における磁性ビーズの開発
3.1	フェライト粒子とビーズへの応用
3.2	金属微粒子の合成とビーズへの応用
4	今後の展望
第3章	フェライト微粒子の合成と用途（堀石七生）
1	はじめに
2	合成方法
2.1	乾式法
2.2	湿式法
2.2.1	共沈法
2.2.2	中和酸化法
2.2.3	ヘマタイト転換法
2.2.4	コバルト被着反応
2.2.5	その他の水溶液中合成法
3	磁性と用途
3.1	微粒子磁性
3.2	用途
4	おわりに
第4章	金属磁性ナノ粒子の作製―液相合成法―（山室佐益、隅山兼治）
1	はじめに
2	磁性金属ナノ粒子合成の研究開発動向
2.1	磁性金属ナノ粒子合成の問題点
2.2	粒子サイズの単分散化
3	サイズおよび形状を制御したFeナノ粒子の合成
3.1	Feナノ粒子の合成方法
3.2	単分散Feナノ粒子の合成と平均サイズ制御
3.3	立方形状Feナノ粒子の合成
4	今後の課題
第2編	応用編
第1章	バイオサイエンスへの応用技術
1	磁気マーカー技術（田中三郎）
1.1	センチネルリンパ節生検への応用
1.2	高温超伝導SQUID磁気センサ
1.3	リンパ節生検用の実験装置
1.4	基礎実験の実験結果
1.5	動物実験の実験結果
1.6	まとめ
2	高分子微粒子を用いた遺伝子診断システムの構築（川口春馬、大場慎介）
2.1	遺伝子診断技術の流れ
2.2	高分子微粒子を用いる診断
2.3	MutSとアントラキノンを担持する微粒子の構築
2.4	担体高分子微粒子の調整
2.5	複合化を目指してのMutSとAQの改質
2.6	AQ-MutSハイブリッドの調整と粒子への固定化
2.7	MutSのSG粒子への固定によるアフィニティラテックスの調整
2.8	粒子上のMutSへのAQの結合
2.9	AQ-MutS-SG粒子を用いた遺伝子診断システム
2.10	結論
3	細胞の培養・分離技術（弓削類）
3.1	はじめに
3.2	磁性ビーズを使った細胞伸展システム
3.3	磁場を使った筋芽細胞伸展実験
3.3.1	細胞伸展による筋芽細胞の形態的変化
3.3.2	細胞伸展による筋の分化マーカーの変化
3.4	磁場を使った骨芽細胞伸展実験
3.4.1	細胞伸展による骨芽細胞の形態的変化
3.4.2	細胞伸展による骨の分化マーカーの変化
3.5	磁性ビーズによる細胞の選別
3.6	おわりに
4	再生医療への応用技術（井藤彰・本多裕之）
4.1	はじめに
4.2	機能性磁性微粒子
4.3	AMLを用いたMSCの分離・濃縮培養法
4.4	MCLを用いた表皮細胞シートの構築
4.5	Mag-TEによる網膜色素上皮組織の構築と移殖
4.6	MCLを用いた肝臓様組織の構築
4.7	MCLを用いた管状組織の構築
4.8	おわりに
5	バクテリアの合成するナノ磁性ビーズの応用技術（松永是、鈴木健之、新垣篤史）
5.1	はじめに
5.2	バクテリアの合成する磁性ビーズ
5.3	磁性細菌粒子生成機構の解析
5.3.1	磁性細菌の全ゲノム解析
5.3.2	磁性細菌粒子膜タンパク質のプロテオーム解析
5.3.3	磁性細菌のトランスクリプトーム解析
5.3.4	磁性細菌粒子の生成機構
5.4	機能性磁性細菌粒子の開発と応用
5.4.1	磁性細菌粒子表面への分子構築
5.4.2	磁性細菌粒子表面へのタンパク質のアセンブリング技術
5.4.3	自動化技術の開発
5.4.4	磁気プローブ
5.5	おわりに
第2章	医療への応用技術
1	磁気ハイパーサーミア（小林猛）
1.1	はじめに
1.2	マグネタイト微粒子を用いた加温素材の開発
1.3	マグネタイト微粒子を用いたガンの温熱免疫療法
1.4	ハイパーサーミアとガン免疫における熱ショックタンパク質の役割
1.5	ハイパーサーミアによるガン細胞特有の免疫活性の向上メカニズム
1.6	おわりに
2	磁性微粒子を用いたMRI技術（谷本伸弘）
2.1	はじめに
2.2	超常磁性酸化鉄製剤SPIOの現状
2.2.1	肝特異性造影剤としての応用
2.2.2	リンパ節造影剤としての応用
2.2.3	血液プール造影剤としての応用
2.2.4	動脈壁Plaque imagingへの応用
2.2.5	molecular imaging
2.2.6	再生医療への応用
2.3	今後の展望
3	薬剤の磁気輸送(DDS)技術（西嶋茂宏）
3.1	はじめに
3.2	DDSシステム
3.2.1	薬物誘導システムの概念
3.2.2	磁動システムの設計
3.2.3	磁性微粒子誘導試験
3.2.4	超伝導磁石の導入
3.3	まとめ
4	熱応答性磁性ナノ粒子の応用技術（大西徳幸、近藤昭彦）
4.1	微粒子
4.1.1	微粒子のバイオ領域での応用
4.1.2	ナノ粒子の新しい展開
4.1.3	磁性ナノ粒子への期待
4.2	熱応答性磁性ナノ粒子の開発
4.2.1	刺激応答性材料-磁性材料-バイオ分子の融合
4.2.2	刺激応答性高分子とは
4.2.3	下限臨界溶液温度を持つ熱応答性高分子
4.2.4	上限臨界溶液温度を持つ熱応答性高分子
4.2.5	熱応答性磁性ナノ粒子
4.3	熱応答性磁性ナノ粒子のバイオ領域への展開例
4.3.1	バイオ分離への応用
4.3.2	酵素固定化への応用
4.3.3	細胞分離・アッセイへの応用
4.3.4	医療分野への応用
4.4	将来展望
第3章	バイオセンシングへの応用技術
1	スピンバルブ、GMRセンシング技術（野田紘憙）
1.1	はじめに
1.2	スピンバルブ・GMRセンサ
1.2.1	磁気抵抗効果
1.2.2	磁気的免疫検査法
1.3	バイオセンシングへの応用
1.3.1	磁性微粒子・磁性ビーズ
1.3.2	GMRバイオセンサ
1.3.3	64アレイ化GMRチップ
1.3.4	GMRセンサシステムに組み込むマイクロ流路技術
1.3.5	生体分子検出への応用
1.3.6	ドラッグデリバリーシステムへの応用
1.3.7	MTJバイオセンサ
1.3.8	今後のバイオセンサ
1.4	おわりに
2	ホール素子を用いた生理活性物質検出（サンドゥー・アダルシュ）
2.1	はじめに
2.2	ホールセンサーと磁性微粒子検出
2.2.1	Free Standingホールセンサー
2.2.2	磁性微粒子検出
2.3	生理活性物質検出
2.4	展望
3	CMOSセンシング技術（福本博文）
3.1	はじめに
3.2	磁気ビーズによるバイオセンシング
3.3	CMOSセンサによる磁気ビーズのセンシング
3.4	測定原理
3.5	測定システム
3.6	CMOSセンサによるイムノアッセイ
3.7	おわりに
第4章	磁気分離法のバイオ応用技術
1	創薬を指向したバイオスクリーニング技術の開発（西尾広介、坂本聡、宇賀均、倉森見典、阿部正紀、半田宏）
1.1	はじめに
1.2	アフィニティークロマトグラフィー法
1.3	ナノ磁性アフィニティー粒子の開発
1.4	FGビーズの性能評価
1.5	FGビーズを利用した薬剤設計と今後の展開
2	磁性ビーズによる核酸抽出の自動化ならびにその献血スクリーニングへの応用（富樫謙一、板倉康彦、八幡英夫、玉造滋）
2.1	はじめに
2.2	献血血液の実際
2.3	磁性ビーズによる核酸抽出・精製
2.4	リアルタイムTaqManPCR
2.5	内部標準・IC
2.6	Multiplex検出
2.7	実際のNAT検査の成績
2.8	海外におけるNAT検査
2.9	磁性ビーズを選択するに当たって
2.10	血液スクリーニングの今後
3	DNA/RNA抽出とタンパク質精製技術（本間直幸）
3.1	はじめに
3.2	DNA/RNA抽出への応用
3.2.1	磁性粒子を用いた核酸精製
3.2.2	ストレプトアビジンコート磁性粒子
3.3	タンパク質精製への応用
3.3.1	Hisタグ、GSTタグ融合タンパク質の精製
3.3.2	大腸菌以外のサンプルからのHisタグ融合タンパク質の精製
3.3.3	Ni2+へのヘモグロビンの非特異的結合の回避
3.4	おわりに
4	バイオ反応・測定のシステム化技術（澤上一美、田島秀二）
4.1	はじめに
4.2	磁性ビーズとMagtration®Technorogy
4.3	バイオ・環境分野で求められる自動システム
4.3.1	手作業の自動化
4.3.2	ハイスループット化
4.3.3	既存測定技術との組み合わせ
4.3.4	独自技術：完全自動化専用システム
4.4	おわりに
第5章	磁気分離法の環境応用技術
1	排水高度処理技術（玉浦裕）
1.1	はじめに
1.2	湖沼の環境基準達成状況
1.3	超伝導磁石の強磁場下でのリン酸イオンの磁気分離
1.4	無機系吸着剤へのmagnetic seeding法
1.5	常磁性粒子の超伝導磁石での磁気分離
1.6	超強磁場の永久磁石による磁気分離
2	環境汚染物質除去技術（岡田秀彦）
2.1	はじめに
2.2	磁気分離の方法
2.2.1	開放勾配型磁気分離
2.2.2	高勾配磁気分離
2.3	応用例
2.3.1	地熱水からのヒ素除去
2.3.2	製紙排水のリサイクル
2.3.3	環境ホルモン等の化学物質の除去・濃縮
3	磁化活性汚泥法による水質浄化技術（酒井保藏）
3.1	活性汚泥法
3.2	活性汚泥法の問題点
3.2.1	余剰汚泥の発生
3.2.2	固液分離の難しさ、バルキング現象
3.3	磁化活性汚泥法による活性汚泥法の問題解決
3.4	活性汚泥の磁気分離特性
3.5	磁気分離装置
3.6	磁化活性汚泥法による余剰汚泥ゼロエミッション水処理の実現
3.7	磁化活性汚泥法の処理フロー
3.8	物理化学的水処理法との比較
3.9	磁化活性汚泥法研究の最先端
3.9.1	磁化活性汚泥法研究の広がり
3.9.2	磁化活性汚泥法の高度処理への試み
3.9.3	様々な排水処理への適用
4	高勾配磁気分離および電気化学反応を活用した水質浄化技術（井原一高、渡辺恒雄）
4.1	はじめに
4.2	電解凝集と高勾配磁気分離による廃水処理
4.2.1	高勾配磁気分離と磁性付与
4.2.2	磁性付与法としての鉄電解
4.3	電解酸化法
4.4	鉄電解、磁気分離、電解酸化を組み合わせた廃水処理
4.4.1	装置の概要および実験方法
4.4.2	実験結果
4.5	まとめ
5	超伝導マグネットを用いた環境技術（福井聡）
5.1	はじめに
5.2	磁気分離装置の超伝導化
5.3	地熱水中の砒素除去システム
5.4	製紙工場からの廃水処理システム
5.5	バルク超伝導体を用いた下水浄化システム
5.6	湖沼水中のアオコ除去システム
第6章	MEMS応用技術
1	マイクロ・セルソーティング技術（笠木伸英、鈴木雄二、三輪潤一）
1.1	幹細胞を用いた再生医療
1.2	細胞分離法
1.3	免疫磁気細胞分離法
1.4	マイクロ免疫磁気細胞分離システム
1.5	マイクロスケールにおける混合
1.6	アクティブ・マイクロ混合器
1.7	パッシブ・マイクロ混合器
1.8	結論および今後の展開
2	磁性微粒子操作による小型分析技術（式田光宏）
2.1	分析システムの小型化
2.2	磁性微粒子操作とそれを用いた分析システム
2.2.1	動作原理
2.2.2	磁気力による微粒子の抽出および融合操作
2.2.3	磁性微粒子操作技術による生化学反応
2.3	今後の展開
3	マイクロマシンのバイオ・化学への応用（藤田博之）
3.1	はじめに
3.2	ナノ・マイクロマシンの製作法
3.2.1	MEMSの作り方
3.2.2	マイクロアクチュエータ
3.2.3	集積化システム
3.3	MEMS技術実用化の進展
3.3.1	光学応用
3.3.2	情報機器
3.3.3	マイクロ・ナノ化学システムとナノバイオ技術応用
3.3.4	ナノテクノロジー応用
3.4	細胞操作用マイクロマシン
3.5	分子ピンセット
3.6	MEMS技術による生体分子モータの1分子解析
3.7	生体分子モータによる人工物の搬送システム
第3編	関連技術と技術動向
第1章	磁性粒子・流体の調整と医療応用（バラチャンドラン・ジャヤデワン）
1	はじめに
2	磁性ナノ粒子の合成
2.1	共沈法
2.2	ゾルゲル法
2.3	ミセル法
2.4	熱分解法
2.5	ホウ化水素還元法
2.6	ポリオール法
3	磁性流体の分散性
3.1	理論
3.2	分散機構
4	磁性流体作製
4.1	酸化物磁性流体
4.1.1	界面活性剤吸着による立体障害をベースとした磁性流体の作製
4.1.2	電気二重層相互作用をベースとした磁性流体の作製
4.2	金属磁性流体
4.2.1	金属磁性流体の概要
4.2.2	鉄-コバルト合金磁性流体の作製
5	磁性流体の応用技術
5.1	医療応用
5.1.1	細胞の磁気選別
5.1.2	ドラッグデリバリー
5.1.3	ハイパーサーミア
5.1.4	MRI(magnetic　resonance　imaging)の造影剤
6	おわりに
第2章	機能性磁気応答流体技術（島田邦雄）
1	機能性磁気応答流体について
2	MFとMRFについて
3	MCFについて
3.1	MCFとは
3.2	粘度特性
2.3	磁化特性
3.4	磁気圧力
3.5	磁気クラスタ
3.6	粒子沈降
3.7	スパイク
4	MCFの応用技術
第3章	磁性ビーズを用いた回転分子モーターの研究（野地博行）
1	はじめに
2	生体分子モーターの種類と1分子操作
3	分子モーターの駆動エネルギー
3.1	ATP駆動モーター
3.2	プロトンの電気化学ポテンシャル駆動モーター
4	ATP合成酵素を構成する二つの回転モーター
5	ATP合成酵素と水力発電機
6	F1モーターの構造
7	F1モーター回転運動の1分子観察
8	磁気ビーズを用いたF1モーターの1分子操作
9	ATP合成実験
10	おわりに
第4章	量子ドットによる標識技術（石川満）
1	概要
2	量子ドットの特長
3	量子ドットの合成・表面修飾・可水溶化
4	量子ドットを用いた細胞、組織および器官の可視化
5	量子ドット共役体を用いたバイオアッセイとバイオセンシング
5.1	毒物の検出
5.2	DNAフラグメントと特定の塩基配列の検出、タンパク質の検出
5.3	マイクロアレイ、フローサイトメトリー、クロマトグラフィーへの応用

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