再生医療に用いられる細胞・再生組織の評価と安全性

Assessment and Safety of Cells and Tissue Engineered Products for Regenerative Medicine

［コードNo.2007T564］

■監修／	大串始（（独）産業技術総合研究所）
■体裁／	Ｂ５判　３３２ページ
■発行／	２００７年　６月　(株)シーエムシー出版
■定価／	６８,２５０円（税込価格）

★	個々の患者に最適な医療を提供するオーダーメイド医療として注目される再生医療！
★	「皮膚」「軟骨」「骨」「心・血管」「角膜」の再生医療5分野に使用されている細胞と、組織再生に用いられる「間葉系幹細胞」の安全性評価について解説！
★	再生医療をとりまく環境の安全性について第一線の研究者が執筆！

※　本書籍はご試読頂けません　※

刊行にあたって
現在、日本は世界に例をみない急速な高齢化社会を迎え、高齢者人口は急速に増加しつつある。また、加齢とともに生活習慣病は増え続け、これに伴って重篤な合併症も今後大幅に増加し、これまでの延長線上では治療の限界と共に、医療費が年々大きく増加することが予想されている。これらの課題を乗り越える新しい治療法の実現が、国民医療の向上のために、また活力ある長寿社会の実現のためにも希求されている。 　この点において、再生医療、すなわちヒト細胞を用いて、これを培養増殖、加工して患部に移植する治療法が新しい有望な技術として注目を集めている。この再生医療において、重要なポイントは安全かつ効率よく細胞を培養するとともに、用いる細胞ならびに再生組織の評価方法を確立することである。 　本書が再生医療の製品化、実用化、ひいては企業化・産業化につながり、より多くの国民の皆様方がこの新規技術の恩恵に浴することを期待する。
（「はじめに」より抜粋） 2007年6月　大串始

執筆者一覧
大串始	(独)産業技術総合研究所 セルエンジニアリング研究部門 主幹研究員
梅澤明弘	国立成育医療センター研究所 生殖医療研究部 部長
青山朋樹	京都大学 再生医科学研究所 組織再生応用分野 助教
戸口田淳也	京都大学 再生医科学研究所 組織再生応用分野 教授
久保陽子	(独)産業技術総合研究所 セルエンジニアリング研究部門 研究員
笹尾真理	(独)産業技術総合研究所 セルエンジニアリング研究部門 研究員
清水則夫	東京医科歯科大学 難治疾患研究所 フロンティア研究室 ウイルス治療学 准教授
渡邊健	東京医科歯科大学 難治疾患研究所 フロンティア研究室 ウイルス治療学
渡辺哲	東京医科歯科大学 難治疾患研究所 フロンティア研究室 ウイルス治療学
原田雅樹	三洋電機(株) メディカル・ヘルスケア事業本部 バイオメディカ事業部
中尾敦	三洋電機(株) メディカル・ヘルスケア事業本部 バイオメディカ事業部
大島央	(独)産業技術総合研究所 セルエンジニアリング研究部門 特別研究員
町田浩子	(独)産業技術総合研究所 セルエンジニアリング研究部門 研究員
黒柳能光	北里大学 医療衛生学部 人工皮膚研究開発センター 教授
井上肇	聖マリアンナ医科大学大学院 形成外科教室 先端医学研究施設 准教授
菅原桂	(株)ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング 研究開発部 軟骨クラスター マネージャー
堤定美	京都大学 再生医科学研究所 ナノ再生工学研究センター シミュレーション医工学領域 教授；センター長
石原美弥	防衛医科大学校 医用工学講座 准教授
佐藤正人	東海大学 医学部 外科学系 整形外科学 准教授
持田譲治	東海大学 医学部 外科学系 副学部長；整形外科学 教授
菊地眞	防衛医科大学校 副校長；医用工学講座 教授
服部耕治	奈良県立医科大学 大和ハウス寄附講座 住居医学講座 准教授
寿典子	(独)産業技術総合研究所 セルエンジニアリング研究部門 研究員
山田陽一	名古屋大学 医学部附属病院 遺伝子再生医療センター 助教
河口浩之	広島大学大学院 医歯薬学総合研究科 創生医科学専攻 先進医療開発科学講座 准教授
栗原英見	広島大学大学院 医歯薬学総合研究科 創生医科学専攻 先進医療開発科学講座 教授
齋藤充弘	大阪大学大学院 医学系研究科 外科学講座 心臓血管外科学 特任助教
澤芳樹	大阪大学大学院 医学系研究科 外科学講座 心臓血管外科学 教授
大西俊介	国立循環器病センター研究所 再生医療部 細胞組織工学研究室 室長
永谷憲歳	国立循環器病センター研究所 再生医療部 部長
村澤聡	先端医療センター 血管再生研究グループ 主任研究員
浅原孝之	先端医療センター 血管再生研究グループ グループリーダー
林竜平	東北大学大学院 医学系研究科 神経感覚器病態学講座 眼科視覚科学分野
大和雅之	東京女子医科大学 先端生命医科学研究所 准教授
岡野光夫	東京女子医科大学 先端生命医科学研究所 所長；教授
西田幸二	東北大学 大学院医学系研究科 神経感覚器病態学講座 眼科視覚科学分野 教授
勝部好裕	(独)産業技術総合研究所 セルエンジニアリング研究部門 研究員
高木睦	北海道大学大学院 工学研究科 生物機能高分子専攻 教授
加藤幸夫	広島大学大学院 医歯薬学総合研究科 創生医科学専攻 探索医科学講座 教授
五十嵐晃	(株)ツーセル
清水正和	(株)日本シグマックス
久保裕嗣	(株)ツーセル
田中克平	(独)医薬品医療機器総合機構 生物系審査 部長
松山晃文	厚生労働省 医政局研究開発振興課 ヒト幹細胞臨床研究対策専門官 同課治験推進室 室長補佐
廣瀬志弘	(独)産業技術総合研究所 セルエンジニアリング研究部門 研究員
笠井泰成	京都大学 医学部附属病院 分子細胞治療センター 主任技師
中川陽子	京都大学 医学部附属病院 分子細胞治療センター 教務補佐員
松岡玲子	京都大学 医学部附属病院 分子細胞治療センター 技術補佐員
芦原英司	京都大学 医学部附属病院 輸血細胞治療部 助教
木村晋也	京都大学 医学部附属病院 輸血細胞治療部 講師
前川平	京都大学 医学部附属病院 輸血細胞治療部 教授；分子細胞治療センター センター長
大野邦夫	(株)ビーシーエス
袴塚康治	オリンパス(株) 医療新事業PJ 生体材料担当 部長

構成および内容
第1章	再生医療概論（大串始）
1	はじめに
2	再生医療で用いられる細胞の種類
3	間葉系幹細胞の分化能
4	間葉系幹細胞そのものを用いての治療
5	その他の細胞を用いての治療
6	培養工程
7	おわりに
【細胞の安全性評価編】
第2章	培養細胞の安全性
1	培養細胞と発癌性について（梅澤明弘）
1.1	はじめに
1.2	細胞の安全性を考える上での「造腫瘍試験の発癌性試験」
1.3	核型
1.4	表面マーカーと形質転換
1.5	免疫不全動物への移植
1.6	p16/RB経路とテロメア・p53経路
1.7	ゲノムレベルでの変異の検証
1.8	細胞の培養とは
2	培養細胞のエピジェネティク解析（青山朋樹、戸口田淳也）
2.1	はじめに
2.2	エピジェネティックスとは
2.3	DNAのメチル化
2.3.1	DNAメチル化の分子機構
2.3.2	メチル化DNA検出法
2.3.3	DNAメチル化による遺伝子発現制御機構
2.4	DNAメチル化の生物学的意義
2.4.1	生理的なメチル化修飾
2.4.2	癌細胞におけるメチル化修飾
2.5	間葉系幹細胞の形質転換におけるp16遺伝子
2.5.1	p16遺伝子について
2.5.2	実験癌化間葉系幹細胞におけるp16遺伝子
2.5.3	間葉系幹細胞のin vitro自然発癌とp16遺伝子
2.6	間葉系幹細胞癌化監視機構におけるp16遺伝子の意義
2.6.1	ヒト間葉系幹細胞の初代培養におけるp16遺伝子の発現
2.6.2	p16遺伝子メチル化を指標とした培養細胞の癌化監視機構
2.7	おわりに
第3章	細胞培養操作における感染検査
1	マイコプラズマ検査（久保陽子、大串始）
1.1	はじめに
1.2	検出法の種類
1.3	検出法の実際
1.3.1	直接培養法
1.3.2	DNA染色法
1.3.3	PCR法
1.3.4	その他
1.4	おわりに
2	細菌・真菌・エンドトキシン検査（笹尾真理、大串始）
2.1	はじめに
2.2	細菌・真菌検査（微生物管理）
2.2.1	基礎
2.2.2	迅速検査機器
2.2.3	微生物の同定について
2.3	エンドトキシン検査
2.3.1	エンドトキシンの性質
2.3.2	エンドトキシンの検出法
2.3.3	試験条件の設定
2.3.4	その他の諸問題
2.4	微生物管理に関する最近の流れ
2.4.1	無菌試験の国際調和
2.4.2	エンドトキシン試験法の国際調和
2.5	おわりに
3	ウイルス検査（清水則夫、渡邊健、渡辺哲）
3.1	はじめに
3.2	原材料のウイルス検査
3.3	細胞プロセッシング中のウイルス検査
3.4	調製細胞のウイルス検査
3.5	新しいウイルス検査系の開発と再生医療への応用
3.6	おわりに
第4章	細胞培養環境
1	GMP準拠CPC施設の考え方（原田雅樹、中尾敦）
1.1	はじめに
1.2	GMPの3原則
1.3	ハードウェア（施設・設備）
1.3.1	清浄度ゾーニング（区分）
1.3.2	人の動線・物の動線管理
1.3.3	差圧管理
1.3.4	風向管理
1.3.5	更衣管理
1.3.6	換気回数
1.4	ソフトウェア（運営方法）
1.5	GMP支援システム
1.5.1	集中監視システム
1.5.2	工程管理システム
1.5.3	セルプロセッシング・アイソレータ
1.6	おわりに
2	ISO13485（大島央、大串始）
2.1	はじめに
2.2	ISOとは
2.3	ISOの規格制定
2.4	ISO13485―医療機器のための品質マネジメントシステム規格―発行の経緯
2.5	ISO9001との相違
2.6	医療機器における品質マネジメントシステムの国際規格
2.7	おわりに
3	CPC運営の実際（町田浩子、大串始）
3.1	はじめに
3.2	CPCの建設
3.3	品質マネジメントシステムの導入
3.4	品質マネジメントシステムの概要
3.5	おわりに
第5章	皮膚再生における評価
1	同種細胞を用いた皮膚再生（黒柳能光）
1.1	はじめに
1.2	実践的な医療としての培養皮膚代替物
1.2.1	自家分層皮膚移植と培養皮膚代替物の役割分担
1.2.2	患者自身の細胞を使用した自家培養皮膚代替物
1.2.3	皮膚提供者の細胞を使用した同種培養皮膚代替物
1.3	種培養真皮のバンキングシステムの確立と多施設臨床研究
1.3.1	自家培養皮膚の研究から同種培養真皮の研究へ
1.3.2	実践的皮膚再生医療の普及を目指した多施設臨床研究
1.3.3	同種培養真皮のドラッグデリバリーシステム（DDS）としての機能
1.4	国内の皮膚再生医療の現状と将来展望
2	自家細胞を用いた皮膚再生（井上肇）
2.1	はじめに
2.2	生物製剤としての培養表皮
2.3	培養表皮作製の実際と問題点
2.4	移植培養表皮作製の評価
第6章	軟骨再生における評価
1	培養軟骨の評価（菅原桂）
1.1	培養軟骨開発の現状
1.2	培養軟骨の評価
1.2.1	日本における再生医療製品の規制・ガイドライン
1.2.2	培養軟骨評価（総論）
1.2.3	評価法のバリデーションについて
1.3	おわりに
2	再生軟骨組織の物性・構造に関する非侵襲的計測法（堤定美）
2.1	はじめに
2.2	研究方法と結果
3	レーザーを用いた培養軟骨評価（石原美弥、佐藤正人、持田譲治、菊地眞）
3.1	はじめに
3.1.1	光音響法による粘弾性計測法
3.1.2	時間分解自家蛍光スペクトルによる細胞外マトリックス性状評価
3.2	実験方法および測定資料
3.2.1	光音響法と時間分解自家蛍光スペクトル測定法
3.2.2	組織工学的手法を用いて作製する軟骨組織
3.2.3	走査型電子顕微鏡による組織学的検討
3.2.4	生化学的分析
3.2.5	安全性試験
3.3	実験結果
3.4	考察
4	超音波を用いた軟骨評価（服部耕治）
4.1	はじめに
4.2	軟骨厚さの評価
4.2.1	基礎研究
4.2.2	臨床応用
4.3	軟骨形態の評価
4.3.1	基礎研究
4.3.2	臨床応用
4.4	軟骨の質の評価
4.4.1	基礎研究
4.4.2	臨床応用
4.5	超音波を用いた再生軟骨評価の展望
第7章	骨再生
1	再生培養骨の評価（寿典子、大串始）
1.1	はじめに
1.2	間葉系幹細胞からの骨再生
1.3	再生培養骨のカルシウム定量
1.4	蛍光色素を用いたカルシウム量の定量評価
1.5	再生培養骨の評価に特化させた機器開発
1.6	今後の展望
2	歯槽骨再生における評価（山田陽一）
2.1	はじめに
2.2	基礎実験による歯槽骨再生医療の評価
2.3	臨床応用に向けての細胞の安全性評価
2.4	歯槽骨再生医療の臨床応用での評価
2.5	おわりに
3	歯周組織再生における評価（河口浩之、栗原英見）
3.1	はじめに
3.2	歯周組織の構造と歯周病
3.3	歯周組織再生法
3.4	骨髄間葉系幹細胞を利用した歯周組織再生
3.5	動物実験における歯周組織再生の評価
3.6	自家骨髄間葉系幹細胞を用いた歯周組織再生の臨床研究
3.7	細胞培養過程および移植細胞の安全性と質の評価
3.8	臨床研究における歯周組織再生の評価
3.8.1	規格デンタルエックス線写真撮影
3.8.2	歯科用CT（computed tomography）撮影
3.8.3	アタッチメントレベルの測定
3.9	おわりに
第8章	心・血管筋再生
1	筋芽細胞移植による心筋再生治療とその評価技術（齋藤充弘、澤芳樹）
1.1	はじめに
1.2	筋芽細胞シート移植による心筋再生治療
1.3	筋芽細胞移植における細胞機能評価技術
1.4	移植細胞シートの機能評価
1.5	おわりに
2	間葉系細胞を用いる心再生評価（大西俊介、永谷憲歳）
2.1	はじめに
2.2	間葉系細胞の心再生作用
2.3	間葉系細胞の心再生評価
2.4	心疾患に対する間葉系細胞移植の臨床試験
2.5	おわりに
3	末梢血幹細胞を用いる心・血管再生評価（村澤聡、浅原孝之）
3.1	はじめに
3.2	EPCと血管再生
3.3	EPCの定義と臨床応用に用いる細胞源
3.4	EPCの培養方法
3.4.1	閉鎖系で行う場合
3.4.2	開放系で行う場合
3.5	EPC細胞移植後の評価
3.6	おわりに
第9章	角膜再生（林竜平、大和雅之、岡野光夫、西田幸二）
1	角膜上皮幹細胞疲弊症の再生医療的治療
2	培養上皮細胞シートのバリデーション
2.1	培養上皮細胞シートの作製
2.2	培養上皮細胞シートのバリデーション
2.2.1	位相差顕微鏡写真
2.2.2	剥離試験
2.2.3	総細胞数
2.2.4	細胞生存率
2.2.5	純度
2.2.6	組織学的評価
2.2.7	コロニー形成試験
2.2.8	バリア機能評価
2.2.9	安全性試験
2.3	おわりに
第10章	間葉系肝細胞
1	間葉系幹細胞の評価（細胞形態と表面抗原）（勝部好裕、大串始）
1.1	はじめに
1.2	間葉系幹細胞の評価
1.2.1	実用化に向けた評価法の必要性
1.2.2	細胞形態による評価
1.2.3	表面抗原による評価
1.3	おわりに
2	間葉系幹細胞の品質評価技術（高木睦）
2.1	移植用細胞の品質評価の必要性
2.2	移植用細胞の品質評価技術の必要条件
2.3	単層培養における細胞形態分析による非侵襲的品質評価
2.4	単層培養における細胞の立体形状分析
3	間葉系幹細胞の特質（加藤幸夫、五十嵐晃、清水正和、久保裕嗣）
3.1	はじめに
3.2	MSCの臨床応用は安全か？
3.3	MSCの問題点―生理的役割は不明―
3.4	病気とMSC
3.5	各種組織から間葉系幹細胞（MSC）が分離できる
3.6	各種分化細胞は、基本状態であるMSCへ戻りうる
3.7	各種組織から分離したMSCの性質の違い
3.8	MSCの分子マーカーの同定
3.9	MSCの生体内分布
3.10	MSCとニッチェおよび血流への流出
3.11	MSCシステムの転写因子
3.12	MSCマーカーによる品質検査
3.13	MSCの可能性―MSCは肝細胞へ分化するか？―
3.14	線維症とMSCあるいはmyofibroblast
3.15	MAPCとMSCの関係
3.16	MSCとペリサイト（血管周囲細胞）、筋上皮細胞との関連
3.17	MSCの免疫抑制作用および炎症抑制作用
3.18	MSC研究への期待
【再生医療の規制動向編】
第11章	再生医療製品の評価の視点
1	薬事法改正等の解説（田中克平）
1.1	はじめに
1.2	薬事法改正の歩みと再生医療製品の規制制度
1.2.1	再生医療製品規制と薬事法改正
1.2.2	医薬品医療機器総合機構と治験相談のメリット
1.2.3	確認申請
1.2.4	治験届出調査
1.2.5	承認審査
1.2.6	製造販売後調査
1.3	再生医療製品の薬事法における評価
1.3.1	確認申請
1.3.2	治験届出調査
1.3.3	承認審査
1.3.4	確認申請や承認審査の評価についての情報
1.4	薬事規制の見直しについて
1.5	おわりに
2	「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」の解説（松山晃文）
2.1	はじめに―指針策定の経緯―
2.2	指針の概要
2.2.1	目的
2.2.2	適用範囲
2.2.3	対象疾患等
2.2.4	基本原則
2.3	ヒト幹細胞臨床研究申請時に提出する書類について
2.4	ヒト幹細胞臨床研究の審査
2.5	おわりに
第12章	再生医療分野の標準化動向
1	再生医療とJIS化（菊地眞）
1.1	はじめに
1.2	薬事法とJISの関係
1.3	JIS（日本工業規格）とは
1.3.1	JISの分類
1.3.2	JIS制定等のプロセス
1.3.3	TS/TR制度について
1.4	薬事法に基づく医療機器の承認
1.5	新薬事法の主たる改正点
1.6	JISの国際規格への整合化
1.7	おわりに
2	再生医療関連の国際標準化動向（廣瀬志弘、大串始）
2.1	はじめに
2.2	セルエンジニアリング研究部門における再生医療技術の国際標準化に向けた取り組み
2.3	ISOにおける再生医療関連標準化動向
2.4	ASTM internationalにおける再生医療関連標準化動向
2.5	おわりに
第13章	再生医療分野における海外動向
1	アメリカFDAの提唱するphase I CGMPと日本の現状（笠井泰成、中川陽子、松岡玲子、芦原英司、木村晋也、前川平）
1.1	はじめに
1.2	背景
1.3	FDAの提唱するPhase1GMPの概要
1.3.1	適用範囲
1.3.2	法令準拠のための提言
1.3.3	Phase1GMPガイダンスとわが国の治験薬GMPに基づく規定との関係
1.3.4	Phase1GMPガイダンスの考え方をどのようにしてCGMPに適合させるか
1.3.5	特殊な製造状況
1.4	わが国の現状
1.5	おわりに
2	アジアにおける動向ならびに規制（大野邦夫）
2.1	再生医療分野における規制
2.2	韓国における再生医療の動向
2.2.1	規制の状況
2.2.2	実用化の動向
2.3	中国における再生医療の動向
2.3.1	規制の状況
2.3.2	実用化の動向
2.4	日米欧の規制との比較
2.5	ハーモナイゼーションに向けて
3	ヨーロッパにおける動向ならびに規制（袴塚康治）
3.1	欧州の組織工学製品の動向
3.2	2004年EU指令の影響
3.3	EU指令を基にした英国指令
3.3.1	EU指令提案の背景と拘束力について
3.3.2	指令によって影響を受ける団体
3.3.3	指令によって影響を受ける個人
3.4	英国における組織工学製品の標準
3.5	フランスにおける組織工学製品のアサップス規制
3.5.1	書類の構成
3.5.2	書類の内容
3.5.3	法令およびかかわりのある宣言
3.5.4	細胞療法の臨床試験の申告手順および追跡
3.5.5	実施基準（GLP、GMP、GCP）について
3.6	フランスで組織工学製品の臨床研究が進む仕組み
3.7	欧州調査結果のまとめ

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