医薬品原薬・中間体製造における スケールアップとトラブル対策

How to Scale up and Avoid Troubles for Drugs and its Intermediates Production

［コードNo.2008T628］

■監修／	橋本光紀（医薬研究開発コンサルティング　代表取締役）
■体裁／	Ｂ５判　２６７ページ
■発行／	２００８年　４月　(株)シーエムシー出版
■定価／	６８,２５０円（税込価格）

★	結晶多形、溶媒の問題、GMPとそれぞれの話題を網羅！
★	スケールアップのトラブル対策、事故防止策などの製造現場向けの章を紹介！
★	絶対、重要！大学研究者、企業技術者の研究者の最近の研究事例を紹介！

※　本書籍はご試読頂けません　※

発刊にあたって
本書の構成は12章からなり製薬企業の国際情勢からプロセスケミストリーの発展、スケールアップの問題点やトラブル解決法、事故例や防止策、結晶多形や溶媒の問題、GMPと広い範囲でのトピックスを盛り込み、経験を踏まえた臨場感溢れる内容となっており、即戦力としてお役に立てる本と確信している。12章では最近の手法と反応例として化学会の第一線で活躍中の大学、企業の先生に執筆していただいたが、何より大学での、また企業での研究の進め方がわかり読者の立場で共感を感じ取ってもらえると思っている。
（「はじめに」より抜粋） 2008年4月　橋本光紀（医薬研究開発コンサルティング）

執筆者一覧（執筆順）
橋本光紀	医薬研究開発コンサルティング 代表取締役
左右田茂	日本プロセス化学会 理事
田中守	APIプロセスコンサルティング
若倉正英	特定非営利活動法人 災害情報センター 理事
大嶋寛	大阪市立大学 大学院工学研究科 化学生物系専攻 教授
三野勲	GMPコンサルタント 元三共(株)
鈴木章	北海道大学名誉教授
柴�ｱ正勝	東京大学 大学院薬学系研究科 教授
金井求	東京大学 大学院薬学系研究科 准教授
藤岡弘道	大阪大学 大学院薬学研究科 准教授
北泰行	大阪大学 大学院薬学研究科 教授
佐用昇	高砂香料工業(株) 研究開発本部 ファインケミカル研究所 所長
仲辻秀文	関西学院大学 理工学部 化学科
永瀬良平	関西学院大学 理工学部 化学科
御前智則	兵庫県立大学大学院 物質理学研究科 助教
田辺陽	関西学院大学 理工学部 化学科 教授
林亮司	東レ(株) 医薬研究所 創薬化学研究室 主席研究員
川村邦昭	東レ(株) 医薬研究所 創薬化学研究室 室長
伊関克彦	東レ(株) 医薬研究所 所長、リサーチフェロー
小松俊哉	興和(株) 医薬事業部 知的財産部 課長
谷川慎	興和(株) 医薬事業部 東京創薬研究所 主任研究員

構成および内容
第1章	国際化の進む製薬企業（橋本光紀）
1	はじめに
2	世界の製薬企業の動き
3	日本の製薬企業の動き
4	医薬品市場の拡大
5	国際医薬品の国内外の売上高
6	研究開発費
7	特許問題
第2章	医薬品開発の流れ（橋本光紀）
1	はじめに
2	seedの発見
3	臨床試験の短縮
4	予測的バリデーション
5	生産の開始
6	市場の動向
7	国際展開
第3章	医薬品プロセス化学の発展（左右田茂）
1	はじめに
2	製法・製造への思い
3	プロセス化学の特徴とフィールド（研究・活躍などの領域）
3.1	要素知識・技術とポジショニング
3.2	CMC（Chemistry,Manufacturing and Controls）のスピード
3.3	関連部署との「ワーク・デザイン」
4	多くの観点からGMPやICHのガイドラインを見る
5	「大量化」：プロセス化学の醍醐味
6	医薬品プロセス化学の課題と挑戦
6.1	医薬品のイノベーション
6.2	グローバル化：競合と協働
6.3	多様な人材育成：体系化
7	おわりに
第4章	スケールアップの検討（田中守）
1	はじめに
2	ラボ実験の進め方
2.1	重要度および影響度によってデータ採取の優先順位を決める
2.2	データ採取の目的を明確にしておくこと
2.3	実生産で使用する工業用グレードの試薬・溶媒で実験をすること
3	ラボからパイロットスケールへのスケールアップの検討とデータ取得
3.1	合成ルートの検討
3.2	生産性の向上
3.3	安全性
3.4	環境への影響
3.5	工程パラメータと許容値幅の設定の検討
第5章	スケールアップの問題点（橋本光紀）
1	はじめに
2	プロセス開発
2.1	プロセス開発の意義
2.2	製法確立の留意点
2.2.1	基本製法の確立
2.2.2	製造方法の確立
3	プロセス開発の問題点
3.1	出発原料の決定
3.2	反応条件の改良
3.2.1	反応温度の緩和
3.2.2	反応溶媒の選択
3.2.3	溶媒変更と効率化
3.2.4	スケールアップのメリット
3.2.5	反応の簡略化
4	乾燥工程の改良と省略
5	濾過工程の省略
6	抽出溶媒と反応溶媒の関係
6.1	水溶性溶媒の場合
6.2	非水溶性溶媒の場合
7	効率化とGMP対策
7.1	結晶化の改良
7.2	濾過乾燥機
7.3	Discrepancy
7.4	技術の伝承
7.5	静電気対策
7.6	反応安全性について
8	おわりに
第6章	トラブル対策（田中守）
1	はじめに
2	スケールアップの限度
3	攪拌
4	温度
5	操作時間延長と分解抑制
6	晶析
7	設備
第7章	製造条件の最適化（田中守）
1	はじめに
2	反応工程
2.1	反応メカニズムの解明
2.2	最適な試薬・触媒・溶媒の選定と使用量
2.3	仕込み順序・仕込み方法
2.4	反応温度・時間
2.5	反応熱量の測定
3	抽出
3.1	抽出溶媒の選定と使用量
3.2	反応液の割り込み
3.3	抽出温度、pH
3.4	抽出の効率化,分液性,次工程への影響等
4	濃縮
4.1	濃縮方法の選定
4.2	濃縮温度と濃縮残渣
4.3	濃縮液の規格
5	晶析工程
5.1	晶析溶媒と溶解度曲線
5.2	攪拌
5.3	滴下
5.4	pH調整
5.5	晶析濃度
5.6	晶析温度・晶析時間
5.7	種晶投入
5.8	結晶形・結晶サイズ
5.9	結晶多形
6	分離-濾過
7	乾燥
8	粉砕
第8章	事故事例（若倉正英）
1	医薬関連の事故事例
1.1	研究開発での事故事例
1.1.1	自己反応性物質を蒸留中の爆発
1.1.2	固体過酸化物取扱中の爆発
1.1.3	ヒドロキシルアミン蒸留中の爆発
1.1.4	可燃性液体による火災
1.1.5	不適切な混合による事故
1.1.6	高濃度酸素、高圧酸素による火災
1.1.7	酸素欠乏症による中毒
1.2	製造工程での事故
1.2.1	自己反応性中間体製造中の爆発
1.2.2	ヒドロキシルアミン重合中の爆轟
1.2.3	医薬品中間体合成プロセスでの爆発
1.2.4	合成反応脱ガス工程中の爆発
1.2.5	粉体原料投入中の爆発
2	バッチ反応の危険因子
2.1	プロセス化学上の問題点
2.2	プロセスの設計や運転管理での問題点
3	事故情報
第9章	結晶多形
1	結晶多形の制御：安定形と準安定形（大嶋寛）
1.1	はじめに
1.2	多形の溶媒媒介転移
1.3	結晶多形と分子のコンフォメーション
1.4	溶解度曲線と溶質分子のコンフォメーション
1.5	晶析における平衡と速度
1.6	多形制御の実際：3つの多形間で溶媒媒介転移が起こる場合
2	スケールアップにおける晶析検討と留意点（橋本光紀）
2.1	はじめに
2.2	結晶とは
2.3	結晶系　（Crystal System）
2.4	結晶質（Crystalline substance）と非晶質（Amorphous）
2.4.1	晶癖（Crystal habit）
2.4.2	結晶水（Crystal Water）と付着水（Adhesion Water）
2.5	結晶化-晶析
2.5.1	晶析の基礎
2.5.2	結晶化の問題点
2.5.3	晶析操作線
2.5.4	スケールアップ時の晶析
2.6	結晶多形（Polymorphism）
2.6.1	結晶多形の要因
2.6.2	結晶多形の確認
2.6.3	擬似結晶多形（Pseudopolymorphism）
2.6.4	多形の選択的晶析法
2.6.5	結晶多形の例
2.6.6	結晶多形の取り扱い
2.6.7	ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human use）
2.7	まとめ
第10章	溶媒の変更、選択と回収（橋本光紀）
1	はじめに
2	溶媒の使用目的
3	溶媒のICHによる分類
4	新しい溶媒CPMEについて
4.1	CPMEの物性と特長
5	溶媒の回収、再利用
6	代表的な溶媒の種類と特徴
第11章	ラボ実験・スケールアップから商用生産に至る間のGMPについて（三野勲）
1	GMPの特性
1.1	GMPと品質管理を比較すると次のようになる
2	GMPの誕生と国際的広がり
2.1	GMPの誕生
2.2	国際的広がり
2.3	日本国内
2.4	最近の状況と今後の動向
3	GMPにおける検証および技術移転の要件
3.1	クリティカルプロセスステップのクリティカルパラメータの検討
3.2	工程検査の必要性の検討
3.3	製造フェーズ完了までのタイムリミットの検証
4	クリティカルパラメータの検証許容範囲（PAR:Proven Acceptable Range）の設定
5	技術資料の作成
5.1	技術資料作成検討における留意点
5.2	パラメータレンジ
5.3	工程検査および工程試験法
5.4	クリティカルパラメータ等のレンジ表
5.5	不純物プロファイルおよび関連資料
6	技術移転
7	治験用原薬のGMP要件
7.1	総論（19.1 General）
7.2	品質（19.2 Quality）
7.3	設備および施設（19.3 Equipment and Facilities）
7.4	原料の管理（19.4 Control of Raw Materials）
7.5	製造（19.5 Production）
7.6	バリデーション（19.6 Validation）
7.7	変更（19.7 Changes）
7.8	試験管理（19.8 Laboratory Control）
7.9	ドキュメンテーション（19.9 Documentation）
第12章	最近の手法と反応例
1	鈴木カップリング反応の最近の進歩（鈴木章）
1.1	はじめに
1.2	Alkyl halideとAlkylboron化合物とのカップリング反応
1.3	Biarylmonophosphine Ligandを利用する鈴木カップリング
1.4	鈴木カップリングに用いられる新しい有機ホウ素化合物（Organotrifluoroborates）
1.4.1	Organotrifluoroborateの合成法
1.4.2	Organotrifluoroborateの安定性
1.4.3	Organotrifluoroborateを用いる鈴木カップリング反応
2	不斉触媒反応の実験室レベル大量合成への展開：タミフルの触媒的不斉合成を例に（柴�ｱ正勝、金井求）
2.1	はじめに
2.2	1,2-ジアミンの触媒的不斉合成
2.3	タミフルの触媒的不斉合成を指向した反応スケールアップ検討
2.4	タミフルの触媒的不斉合成
2.5	おわりに
3	アセタール脱保護の新手法―ケタールの存在下にアセタールを脱保護する―（藤岡弘道、北泰行）
3.1	はじめに
3.2	発見
3.3	アセタールの脱保護
3.4	官能基選択的アセタールの脱保護（ケタール存在下にアセタールを脱保護する）
3.5	反応中間体の構造決定
3.6	TESOTf-2,4,6-コリジン組み合わせ条件によるTHPエーテルの脱保護
3.7	おわりに
4	触媒的不斉合成技術のスケールアップ（佐用昇）
4.1	はじめに
4.2	l-メントール製造の工業化
4.2.1	不斉異性化反応
4.3	光学活性BINOLを用いたBINAP製造法
4.4	抗生物質中間体の製造
4.5	おわりに
5	革新的アシル化反応の開発と有用有機化合物合成への応用（仲辻秀文、永瀬良平、御前智則、田辺陽）
5.1	はじめに
5.2	革新的O-,N-,S-アシル化反応の開発を中心として
5.2.1	エステル化・アミド化・チオエステル化（O-,N-,S-アシル化）：汎用反応の実用的合理化（1）
5.2.2	スルホニル化・シリル化：汎用反応の実用的合理化（2）
5.2.3	シリル化および脱シリル化：汎用反応の実用的合理化（3）
5.3	革新的C-アシル化反応の開発を中心として
5.3.1	直接交差型Ti-Claisen縮合およびMannich反応の開発
5.3.2	ケテンシリルアセタールを用いる3つの交差型アシル化（含Claisen縮合）および類型の反応の開発
5.4	おわりに
6	非天然型IP作動薬のプロセスルート開発（林亮司、川村邦昭、伊関克彦）
6.1	背景
6.2	探索合成段階での合成ルートとその問題点
6.3	新規プロセスの開発
6.3.1	保護の省略
6.3.2	脱炭酸的開環反応の検討
6.3.3	ワンポットオキサゾリジノン合成
6.3.4	プロセスルート
6.4	おわりに
7	NIK-639の製造プロセスの開発―メディシナルケミストのプロセス化学奮闘記―（小松俊哉、谷川慎）
7.1	はじめに
7.2	NIK-639
7.3	創薬段階の合成ルートの問題点
7.4	合成戦略
7.5	プロセス検討
7.5.1	サリチルアルデヒド誘導体7の合成
7.5.2	ベンゾピラン環の合成
7.5.3	オキシムの合成
7.5.4	ヒドロキシルアミンの合成
7.5.5	NIK-639の合成
7.5.6	NIK-639の精製
7.6	GMP製造とまとめ
7.7	おわりに

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