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中分子創薬に資するペプチド・核酸・糖鎖の合成技術    
Synthesis Technology of Peptides, Nucleic Acids and Sugar Chains for Medium Molecule Drug Discovery
[コードNo.2018T070]

※ 本書籍はご試読頂けません ※

■監修/ 千葉一裕
■体裁/ B5判 317ページ
■発行/ 2018年2月28日 (株)シーエムシー出版
■定価/ 88,560円(税・送料込価格)
■ISBNコード/ 978-4-7813-1320-7

 
★低分子医薬、抗体医薬に次ぐ第3の医薬として注目を集める「中分子医薬」!
★「ペプチド」「核酸」「糖鎖」のそれぞれについて、合成法・高機能化技術を解説!
★医薬品のみならず、試薬、診断、化粧品、食品関連の方々にもおすすめの一冊!

キーワード

ペプチド/核酸/糖鎖/中分子医薬/医薬中間体/化学合成/自動合成/液相合成/固相合成/ペプチドチオエステル/ペプチドミメティック/マイクロフロー合成/マイクロ波/酵素/触媒/微生物/特殊環状ペプチド/遺伝暗号リプログラミング/クロスリンク/官能基転移/リン原子修飾/人工塩基/光架橋/ケミカルライゲーション/siRNA/miRNA/核酸コンジュゲート/グリコシル化/アシル化/糖鎖プライマー/フルオラス合成/液相電解自動合成/保護基フリー合成/糖タンパク質


刊行にあたって

 医薬品開発に対する大きな期待から、「中分子」が果たすべき役割について急速に関心が高まっている。中分子の主役となり得るものは多くの場合、ペプチド、核酸、糖鎖など、生体高分子を構成する重要なユニットを基軸としたものである。これら生体分子またはそのアナログに期待されるものは、生体系が本来持つ各種高分子の機能であり、低分子化合物では得られにくい、より高度な選択性や精密な作用機作が求められることになった。
 その一方で、医薬品として中分子を位置づけた場合、実際にどのような機能をもった化合物が求められるのか、どのような実験系でこれを実証すべきか、さらには体内での分解や排出、細胞内への到達の予測をいかに確度の高いものとするかなど、課題点も多い。また、化学合成法によって標的物質を得る場合にも、安定した大量生産法の導入、異性体や副生成物の制御、分離方法、化合物としての安定性など、低分子よりもさらに高度な合成技術や分析技術も必要となる。
 本書は、中分子医薬開発において非常に重要な位置づけとなるペプチド、核酸、糖鎖に関連した先端研究に関わる研究者の最新の知見を集約したものであり、これから取り組むべき重要事項の発見に少しでも寄与することができれば幸いである。

本書「はじめに」より抜粋・改変

著者一覧

千葉一裕東京農工大学
荒戸照世北海道大学病院
吉矢拓(株)ペプチド研究所
木曽良明長浜バイオ大学
北條裕信大阪大学
川上徹大阪大学
小早川拓也東京医科歯科大学
玉村啓和東京医科歯科大学
布施新一郎東京工業大学
北條恵子神戸学院大学
木野邦器早稲田大学
相沢智康北海道大学
木村寛之東京大学
加藤敬行東京大学
菅裕明東京大学
岡田洋平東京農工大学
JITSUBO株式会社
高橋大輔味の素(株)
関根光雄(株)環境レジリエンス;東京工業大学
佐々木茂貴九州大学
額賀陽平東京理科大学
和田猛東京理科大学
萩原健太群馬大学
尾崎広明群馬大学
繻エ正靖群馬大学
藤本健造北陸先端科学技術大学院大学
中村重孝北陸先端科学技術大学院大学
木村康明名古屋大学
阿部洋名古屋大学
若松秀章東北医科薬科大学
名取良浩東北医科薬科大学
斎藤有香子東北医科薬科大学
吉村祐一東北医科薬科大学
山吉麻子京都大学
新貝恭広近畿大学大学院
藤井政幸近畿大学
清尾康志東京工業大学
大窪章寛東京工業大学
石田秀治岐阜大学
佐野加苗群馬大学
松尾一郎群馬大学
佐藤智典慶應義塾大学
上田善弘京都大学
川端猛夫京都大学
田中浩士東京工業大学
稲津敏行東海大学
長島生(国研)産業技術総合研究所
清水弘樹(国研)産業技術総合研究所
野上敏材鳥取大学
伊藤敏幸鳥取大学
田中知成京都工芸繊維大学
加藤紀彦京都大学
山本憲二石川県立大学
千葉靖典(国研)産業技術総合研究所

目 次

【第T編 総論】
第1章中分子医薬品の開発・規制動向
1核酸医薬品の規制の動向と現状
1.1はじめに
1.2国内外における核酸医薬品の規制に係わる動き
1.3核酸医薬品の品質管理の考え方
1.4核酸医薬品の非臨床安全性評価の考え方
1.5まとめ
2ペプチド医薬品の規制の動向と現状
2.1はじめに
2.2ペプチド医薬品の品質管理の考え方
2.3ペプチド医薬品の非臨床安全性評価の考え方
2.4まとめ
【第U編 ペプチド】
第1章ペプチド合成法の開発動向と展望
第2章ペプチドチオエステルの合成とタンパク質合成への利用
1ペプチドチオエステルとタンパク質合成
2t-Butoxycarbonyl(Boc)法によるペプチドチオエステルの合成
39-fluorenylmethoxycarbonyl(Fmoc)法によるペプチドチオエステルの調製
3.1N-アルキルシステイン(NAC)をN-Sアシル転位素子として用いるチオエステル調製法
3.2NAC構造の最適化によるチオエステル化効率の向上
3.3システイニルプロリルエステル(CPE)をチオエステル前駆体として用いる方法
4ペプチドチオエステルのタンパク質合成への応用
4.1ワンポット合成法によるTIM-3Igドメインの合成
4.2ワンポット法によるヒトsuperoxide dismutaseの合成
5おわりに
第3章ペプチドミメティック(ジペプチドイソスター)の合成と応用
1はじめに―ペプチドミメティック―
2これまでのペプチドミメティック
2.1遷移状態模倣型ミメティック
2.2基底状態模倣型ミメティック
3クロロアルケン型ジペプチドイソスター(CADI)
3.1CADIの分子設計
3.2クロロアルケン骨格の構築法
3.3CADIの立体選択的合成法とペプチド合成への適用化
3.4CADIの応用展開―RGDペプチドへの適用を例に―
4まとめと展望
第4章マイクロフロー法によるペプチド合成
第5章マイクロ波を用いる水中ペプチド固相合成法
1はじめに
2水分散型保護アミノ酸ナノ粒子を用いる水中ペプチド固相合成
3マイクロ波水中迅速ペプチド固相合成法の開発
3.1マイクロ波照射による水中固相合成迅速化
3.2マイクロ波水中固相合成による合成困難配列ペプチドの合成
4マイクロ波照射下水中反応におけるラセミ化の検証
4.1マイクロ波照射下Cys残基のラセミ化とCys含有ペプチドの水中合成
4.2マイクロ波照射下His残基のラセミ化とHis含有ペプチドの水中合成
5おわりに
第6章ペプチド合成酵素を利用した触媒的アミド合成
1はじめに
2アミノ酸リガーゼ(ATP-grasp-ligase)によるペプチド合成
2.1アミノ酸リガーゼの探索とジペプチド合成
2.2オリゴペプチド合成
2.3ポリアミノ酸合成
3アデニル化酵素(acyl-AMP-ligase)によるアミド結合形成
3.1アデニル化ドメインによるペプチド合成
3.2脂肪酸アミド合成
3.3芳香族カルボン酸アミド合成
4アシルCoA合成酵素によるアミド結合形成
5おわりに
第7章ペプチドの遺伝子組換え微生物を用いた高効率生産技術
1はじめに
2大腸菌を宿主とした組換えペプチドの生産
2.1可溶型でのペプチドの生産
2.2不溶型でのペプチドの生産
3酵母を宿主とした組換えペプチドの生産
4組換えペプチドのNMR解析への応用
5おわりに
第8章遺伝暗号リプログラミングを用いた特殊ペプチド翻訳合成と高速探索技術
1はじめに
2FITシステム
3特殊環状ペプチドスクリーニング技術「RaPIDシステム」
4RaPIDシステムによる特殊ペプチド探索の事例
4.1KDM4阻害ペプチドの探索
4.2iPGM阻害ペプチドの探索
4.3METに対する人工アゴニストペプチドの探索
4.4多剤輸送体MATE阻害ペプチドによる結晶構造解析
5FITシステム、RaPIDシステムの今後の展望
第9章高効率ペプチド製造技術Molecular HivingTM
第10章AJIPHASE®;ペプチドやオリゴ核酸の効率的大量合成法
1はじめに
2AJIPHASE®法によるペプチド合成
3超効率的ペプチド合成法第三世代AJIPHASE®
4AJIPHASE®によるオリゴ核酸合成
5AJIPHASE®によるオリゴ核酸の大量製造
6おわりに
【第V編 核酸】
第1章核酸合成法の開発動向と展望
1はじめに
2核酸合成関連の副反応
2.1固相合成におけるキャップ化反応の副反応
2.2UnyLinker合成時の副反応
2.3ホスファイト中間体の硫化反応
3大量合成を指向した研究
4核酸合成の保護基の開発動向
4.1リン酸基の保護基
4.25'-水酸基の保護基
5RNA合成における最近の動向
5.1TBDMS基の2'-水酸基への導入法の改良
5.2O,O-およびO,S-アセタールを介した保護基の開発
5.32'-O-修飾RNAの合成
6おわりに
第2章インテリジェント人工核酸―クロスリンク核酸・官能基転移核酸の合成―
1はじめに
2クロスリンク核酸
3クロスリンク剤(T-ビニル)の合成
4RNA標的クロスリンク反応
5RNAの部位および塩基選択的化学修飾
6官能基転移核酸の創成
7今後の展望
第3章リン原子修飾核酸医薬の立体制御
1はじめに
2オキサザホスホリジン法によるホスホロチオエートDNAの立体選択的合成
3オキサザホスホリジン法によるホスホロチオエートRNAの立体選択的合成
4オキサザホスホリジン法によるボラノホスフェートDNAの立体選択的合成
5オキサザホスホリジン法によるボラノホスフェートRNAの立体選択的合成
6今後の展望
第4章ゼノ核酸アプタマーの開発
1はじめに
2ライブラリの構築
3RNAアプタマー
3.1RNAアプタマー
3.2修飾RNAアプタマー
4DNAアプタマー
4.1DNAアプタマー
4.2修飾DNAアプタマー
5核酸アプタマーの応用
5.1バイオセンサ
5.2医薬品
6総括
第5章光架橋性人工核酸の合成と応用
1はじめに
2光クロスリンク法
3光ライゲーション法
4まとめ
第6章機能性核酸合成を指向した化学的核酸連結反応
1求電子性ホスホロチオエステル基を用いた連結反応の開発
2細胞内での化学的連結反応によるsiRNA分子の構築
第7章新規グリコシル化反応の開発―Pummerer型チオグリコシル化反応の開発と展開―
1はじめに
2Pummerer型チオグリコシル化反応の開発と2’-置換4’-チオヌクレオシドの合成
34’-チオリボヌクレオシドの合成
4チオピラノースを用いたPummerer型チオグリコシル化反応
5超原子価ヨウ素を用いたグリコシル化反応の開発と展開
6おわりに
第8章siRNA,miRNA-mimicおよびanti-miR核酸の設計指針
1siRNAの設計法
1.1siRNAの作用機序
1.2siRNAの配列選択法
1.3siRNAの化学修飾法
2miRNA-mimicの設計法
2.1miRNAの作用機序
2.2miRNA-mimicの配列選択法
2.3miRNA-mimicの化学修飾法
3anti-miR核酸の設計法
3.1anti-miR核酸の作用機序
3.2anti-miR核酸の配列選択法
3.3anti-miR核酸の化学修飾法
第9章核酸コンジュゲートの合成
1液相合成法
1.1クリック反応
1.2二価性リンカーを用いるフラグメント縮合法
1.3ネイティブライゲーション法
1.4オキシム、ヒドラゾン形成反応
2固相合成法
2.1ホスホアミダイト法
2.2タンデム合成法
2.3フラグメントカップリング法
第10章塩基部無保護ホスホロアミダイト法による核酸合成
1塩基部無保護核酸合成法の有用性
2塩基部無保護ホスホロアミダイト法の概略
3STEP1:5’-O-選択的カップリング
3.1塩基部無保護ホスホロアミダイト試薬(2)の合成
3.2アルコール型活性化剤による5’-O-選択的カップリング反応
4STEP2:P-N結合切断反応
5STEP5:脱CE反応とSTEP6:切り出し反応
6塩基部無保護ホスホロアミダイト法による核酸合成例
7終わりに
【第W編 糖鎖】
第1章総論:糖鎖合成法の開発動向と展望
第2章酵素化学法による糖鎖合成
1糖鎖の合成
2糖転移酵素を利用した酵素-化学法による糖鎖合成
3糖加水分解酵素によるオリゴ糖合成
4糖加水分解酵素を積極的に利用した酵素-化学法による高マンノース型糖鎖の合成
4.1分岐構造を有する高マンノース型糖鎖8糖の合成
4.2糖加水分解酵素の限定分解反応によるトップダウン型高マンノース型糖鎖ライブラリ構築
4.3改変型エンドα-マンノシダーゼを用いた高マンノース型糖鎖の合成
第3章糖鎖プライマー法によるバイオコンビナトリアル合成
1はじめに
2糖鎖プライマー法とは
3糖鎖プライマーによる細胞での糖鎖伸長
4グライコミクスへの活用
5糖鎖ライブラリーとしての活用
6おわりに
第4章触媒的位置選択的アシル化
1はじめに
2汎用型触媒による無保護グルコピラノシドのアシル化
3グルコピラノシドの位置選択的アシル化の先駆的研究
4グルコピラノシドの4位高選択的アシル化
5触媒量の低減化
6アシル化配糖体の位置選択的全合成
7ポリオール系天然物の位置選択的誘導化
8さいごに
第5章α(2,8)シアリル化反応の発展と高分子型Siglec-7リガンドの開発
1はじめに
2α(2,8)シアリル化の課題と克服
3糖鎖高分子型のSiglec-7リガンド
4まとめ
第6章フルオラス合成
1はじめに
2フルオラス化学とは
3アシル型フルオラス保護基を用いたフルオラス糖鎖合成
4アシル型フルオラス担体の開発と糖鎖合成への応用
5ベンジル型フルオラス担体の開発と糖鎖合成への応用
6おわりに
第7章マイクロ波を利用した糖鎖・糖ペプチド精密合成
1マイクロ波の化学反応への利用
2糖鎖合成
3糖ペプチド合成
4結語
第8章液相電解自動合成法によるオリゴ糖合成
1はじめに
2オリゴ糖自動合成法の原理
3液相電解自動合成法によるオリゴ糖合成
4生物活性オリゴ糖合成への展開
5まとめ
第9章無保護糖アノマー位の直接活性化を基盤とする糖鎖高分子の保護基フリー合成
1はじめに
2無保護糖アノマー位の直接活性化
3糖鎖高分子の保護基フリー合成
3.1グリコシルアジドを経由する糖鎖高分子の合成
3.2チオグリコシドを経由する糖鎖高分子の合成
4糖鎖高分子の機能評価
4.1金表面への固定化とレクチンとの結合評価
4.2インフルエンザウイルスとの結合評価
5おわりに
第10章Endo-M酵素による糖鎖付加と均一化
1はじめに
2エンドグリコシダーゼの糖転移反応
3Endo-Mの糖転移活性とグリコシンターゼ化
4グリコシンターゼを利用したシアロ糖ペプチドの合成
5グリコシンターゼによる糖タンパク質糖鎖の均一化
6その他の改変エンドグリコシダーゼによる糖転移反応
7コアフコース含有糖鎖に作用するEndo-Mの作出
8おわりに
第11章酵母細胞および酵素法を組み合わせた糖タンパク質合成
1はじめに
2酵母を利用したヒト型糖タンパク質生産
3トランスグリコシレーションによる糖タンパク質糖鎖の均一化
4糖転移酵素による糖鎖修飾
5まとめ



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